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Die meisten Stoffwechselstudien an Mäusen werden bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Mäuse unter diesen Bedingungen im Gegensatz zu Menschen viel Energie aufwenden, um die Innentemperatur aufrechtzuerhalten.Hier beschreiben wir Normalgewicht und ernährungsbedingte Fettleibigkeit (DIO) bei C57BL/6J-Mäusen, die mit Chow-Chow bzw. einer 45 % fettreichen Ernährung gefüttert wurden.Mäuse wurden für 33 Tage bei 22, 25, 27,5 und 30°C in ein indirektes Kalorimetriesystem gesetzt.Wir zeigen, dass der Energieverbrauch bei beiden Mausmodellen von 30 °C auf 22 °C linear ansteigt und bei 22 °C um etwa 30 % höher ist.Bei normalgewichtigen Mäusen wirkte die Nahrungsaufnahme EE entgegen.Umgekehrt verringerten DIO-Mäuse die Nahrungsaufnahme nicht, wenn der EE abnahm.So hatten am Ende der Studie Mäuse bei 30°C ein höheres Körpergewicht, Fettmasse und Plasmaglycerin und Triglyceride als Mäuse bei 22°C.Das Ungleichgewicht bei DIO-Mäusen kann auf eine vermehrte genussbasierte Ernährung zurückzuführen sein.
Die Maus ist das am häufigsten verwendete Tiermodell für das Studium der menschlichen Physiologie und Pathophysiologie und ist oft das Standardtier, das in den frühen Stadien der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung verwendet wird.Mäuse unterscheiden sich jedoch in mehreren wichtigen physiologischen Punkten von Menschen, und während die allometrische Skalierung bis zu einem gewissen Grad zur Übertragung auf den Menschen verwendet werden kann, liegen die großen Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen in der Thermoregulation und der Energiehomöostase.Dies zeigt eine grundlegende Inkonsistenz.Die durchschnittliche Körpermasse von erwachsenen Mäusen ist mindestens tausendmal geringer als die von Erwachsenen (50 g vs. 50 kg), und das Verhältnis von Oberfläche zu Masse unterscheidet sich aufgrund der von Mee beschriebenen nichtlinearen geometrischen Transformation um etwa das 400-fache .Gleichung 2. Infolgedessen verlieren Mäuse relativ zu ihrem Volumen deutlich mehr Wärme, sind also temperaturempfindlicher, anfälliger für Unterkühlung und haben einen durchschnittlich zehnmal höheren Grundumsatz als Menschen.Bei normaler Raumtemperatur (~22 °C) müssen Mäuse ihren Gesamtenergieverbrauch (EE) um etwa 30 % erhöhen, um die Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten.Bei niedrigeren Temperaturen steigt EE noch stärker um etwa 50 % und 100 % bei 15 und 7 °C im Vergleich zu EE bei 22 °C.Daher induzieren Standardhaltungsbedingungen eine Kältestressreaktion, die die Übertragbarkeit von Mausergebnissen auf Menschen beeinträchtigen könnte, da Menschen, die in modernen Gesellschaften leben, die meiste Zeit unter thermoneutralen Bedingungen verbringen (weil unser geringeres Flächenverhältnis von Oberfläche zu Volumen uns weniger empfindlich macht). Temperatur, da wir um uns herum eine thermoneutrale Zone (TNZ) schaffen. EE über dem Grundumsatz) erstreckt sich über ~19 bis 30 °C6, während Mäuse ein höheres und schmaleres Band haben, das nur 2–4 °C umfasst7,8 Tatsächlich ist dies wichtig Aspekt hat in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren4, 7,8,9,10,11,12 und es wurde vorgeschlagen, dass einige „Artenunterschiede“ durch eine Erhöhung der Schalentemperatur gemildert werden können9. Es besteht jedoch kein Konsens über den Temperaturbereich das stellt Thermoneutralität bei Mäusen dar.Ob die untere kritische Temperatur im thermoneutralen Bereich bei Einkniemäusen also näher bei 25°C oder näher bei 30°C liegt4, 7, 8, 10, 12, bleibt umstritten.EE und andere Stoffwechselparameter waren auf Stunden bis Tage begrenzt, sodass unklar ist, inwieweit eine längere Exposition gegenüber unterschiedlichen Temperaturen Stoffwechselparameter wie das Körpergewicht beeinflussen kann.Verbrauch, Substratverwertung, Glukosetoleranz sowie Plasmalipid- und Glukosekonzentrationen und appetitregulierende Hormone.Darüber hinaus ist weitere Forschung erforderlich, um festzustellen, inwieweit die Ernährung diese Parameter beeinflussen kann (DIO-Mäuse mit einer fettreichen Ernährung sind möglicherweise eher auf eine genußbasierte (hedonische) Ernährung ausgerichtet).Um weitere Informationen zu diesem Thema bereitzustellen, untersuchten wir die Wirkung der Aufzuchttemperatur auf die oben genannten Stoffwechselparameter bei normalgewichtigen erwachsenen männlichen Mäusen und diätinduzierten fettleibigen (DIO) männlichen Mäusen mit einer 45% fettreichen Ernährung.Die Mäuse wurden mindestens drei Wochen lang bei 22, 25, 27,5 oder 30°C gehalten.Temperaturen unter 22 °C wurden nicht untersucht, da Standardtierhaltungen selten unter Raumtemperatur liegen.Wir fanden heraus, dass normalgewichtige und Einzelkreis-DIO-Mäuse ähnlich auf Änderungen der Gehäusetemperatur in Bezug auf EE und unabhängig von den Gehäusebedingungen (mit oder ohne Unterschlupf/Nistmaterial) reagierten.Während normalgewichtige Mäuse ihre Nahrungsaufnahme jedoch an EE anpassten, war die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen weitgehend unabhängig von EE, was zu einer höheren Gewichtszunahme der Mäuse führte.Körpergewichtsdaten, Plasmakonzentrationen von Lipiden und Ketonkörpern zeigten, dass DIO-Mäuse bei 30°C eine positivere Energiebilanz aufwiesen als Mäuse bei 22°C.Die zugrunde liegenden Gründe für die Unterschiede in der Balance der Energieaufnahme und des EE zwischen normalgewichtigen und DIO-Mäusen müssen weiter untersucht werden, können aber mit pathophysiologischen Veränderungen bei DIO-Mäusen und der Wirkung einer auf Genuss basierenden Ernährung als Folge einer fettleibigen Ernährung zusammenhängen.
EE stieg linear von 30 auf 22 °C an und war bei 22 °C etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 1a, b).Die respiratorische Austauschrate (RER) war temperaturunabhängig (Abb. 1c, d).Die Nahrungsaufnahme stand im Einklang mit der EE-Dynamik und nahm mit sinkender Temperatur zu (ebenfalls ~30 % höher bei 22 °C im Vergleich zu 30 °C (Abb. 1e, f). Wasseraufnahme. Volumen und Aktivitätsniveau waren nicht von der Temperatur abhängig (Abb. 1g ).-bis).
Männliche Mäuse (C57BL/6J, 20 Wochen alt, Einzelhaltung, n = 7) wurden eine Woche vor Beginn der Studie in Stoffwechselkäfigen bei 22°C gehalten.Zwei Tage nach der Erhebung der Hintergrunddaten wurde die Temperatur um 06:00 Uhr pro Tag (Beginn der Lichtphase) in 2°C-Schritten erhöht.Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, und die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) wird durch ein graues Kästchen dargestellt.a Energieverbrauch (kcal/h), b Gesamtenergieumsatz bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c Respiratorische Austauschrate (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Mittlere RER in Hell- und Dunkelphase (VCO2 /VO2). (Nullwert ist als 0,7 definiert).e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f 24h Gesamtnahrungsaufnahme, g 24h Gesamtwasseraufnahme (ml), h 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24h).).Die Mäuse wurden 48 Stunden bei der angegebenen Temperatur gehalten.Die für 24, 26, 28 und 30 °C gezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus.Die Mäuse blieben während der gesamten Studie gefüttert.Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen einer Einweg-ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, getestet.Sternchen zeigen Signifikanz für den Anfangswert von 22°C an, Schattierung zeigt Signifikanz zwischen anderen Gruppen wie angegeben an. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001。 *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-192 Stunden) berechnet.n = 7.
Wie bei normalgewichtigen Mäusen stieg der EE linear mit abnehmender Temperatur, und in diesem Fall war der EE bei 22 °C ebenfalls um etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 2a, b).RER änderte sich bei unterschiedlichen Temperaturen nicht (Abb. 2c, d).Im Gegensatz zu normalgewichtigen Mäusen stimmte die Nahrungsaufnahme nicht mit EE als Funktion der Raumtemperatur überein.Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivitätsniveau waren temperaturunabhängig (Abb. 2e–j).
Männliche (C57BL/6J, 20 Wochen) DIO-Mäuse wurden einzeln in Stoffwechselkäfigen bei 22°C für eine Woche vor Beginn der Studie gehalten.Mäuse können 45 % HFD ad libitum verwenden.Nach zweitägiger Akklimatisierung wurden Ausgangsdaten erhoben.Anschließend wurde jeden zweiten Tag um 06:00 (Beginn der Lichtphase) die Temperatur in Schritten von 2°C erhöht.Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, und die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) wird durch ein graues Kästchen dargestellt.a Energieverbrauch (kcal/h), b Gesamtenergieumsatz bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c Respiratorische Austauschrate (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Mittlere RER in Hell- und Dunkelphase (VCO2 /VO2). (Nullwert ist als 0,7 definiert).e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f 24h Gesamtnahrungsaufnahme, g 24h Gesamtwasseraufnahme (ml), h 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24h).).Die Mäuse wurden 48 Stunden bei der angegebenen Temperatur gehalten.Die für 24, 26, 28 und 30 °C gezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus.Die Mäuse wurden bis zum Ende der Studie bei 45 % HFD gehalten.Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen einer Einweg-ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, getestet.Sternchen zeigen Signifikanz für den Anfangswert von 22°C an, Schattierung zeigt Signifikanz zwischen anderen Gruppen wie angegeben an. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-192 Stunden) berechnet.n = 7.
In einer weiteren Versuchsreihe untersuchten wir den Einfluss der Umgebungstemperatur auf die gleichen Parameter, diesmal jedoch zwischen Gruppen von Mäusen, die konstant auf einer bestimmten Temperatur gehalten wurden.Die Mäuse wurden in vier Gruppen eingeteilt, um statistische Änderungen des Mittelwerts und der Standardabweichung von Körpergewicht, Fett und normalem Körpergewicht zu minimieren (Abb. 3a–c).Nach 7 Tagen Akklimatisierung wurden 4,5 Tage EE aufgezeichnet.EE wird sowohl tagsüber als auch nachts erheblich von der Umgebungstemperatur beeinflusst (Abb. 3d) und steigt linear an, wenn die Temperatur von 27,5 °C auf 22 °C abfällt (Abb. 3e).Im Vergleich zu anderen Gruppen war die RER der 25 °C-Gruppe etwas reduziert, und es gab keine Unterschiede zwischen den übrigen Gruppen (Abb. 3f, g).Die Nahrungsaufnahme parallel zum EE-Muster stieg um etwa 30 % bei 22 °C im Vergleich zu 30 °C (Abb. 3h,i).Der Wasserverbrauch und das Aktivitätsniveau unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Abb. 3j,k).Die Exposition gegenüber unterschiedlichen Temperaturen für bis zu 33 Tage führte nicht zu Unterschieden in Körpergewicht, Magermasse und Fettmasse zwischen den Gruppen (Abb. 3n-s), führte jedoch zu einer Abnahme der Magermasse von etwa 15 % im Vergleich zu selbstberichtete Ergebnisse (Abb. 3n-s).3b, r, c)) und die Fettmasse stieg um mehr als das Zweifache (von ~1 g auf 2–3 g, Abb. 3c, t, c).Leider weist der 30°C-Schrank Kalibrierungsfehler auf und kann keine genauen EE- und RER-Daten liefern.
- Körpergewicht (a), Magermasse (b) und Fettmasse (c) nach 8 Tagen (ein Tag vor der Übertragung auf das SABLE-System).d Energieverbrauch (kcal/h).e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–108 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden).f Respiratorisches Austauschverhältnis (RER) (VCO2/VO2).g Mittlere RER (VCO2/VO2).h Gesamte Nahrungsaufnahme (g).i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden).j Gesamtwasserverbrauch (ml).k Durchschnittlicher Wasserverbrauch (ml/24 h).l Kumulatives Aktivitätsniveau (m).m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h).n Körpergewicht am 18. Tag, o Veränderung des Körpergewichts (vom -8. zum 18. Tag), p Magermasse am 18. Tag, q Veränderung der Magermasse (vom -8. zum 18. Tag), r Fettmasse am 18. Tag , und Veränderung der Fettmasse (von -8 bis 18 Tagen).Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde durch Oneway-ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, getestet. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten sind als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt.Die Punkte auf den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse.Für den gesamten Versuchszeitraum (0-108 Stunden) wurden Mittelwerte berechnet.n = 7.
Das Körpergewicht, die Magermasse und die Fettmasse der Mäuse wurden zu Studienbeginn (Abb. 4a–c) angepasst und wie in Studien mit normalgewichtigen Mäusen bei 22, 25, 27,5 und 30 °C gehalten..Beim Vergleich von Gruppen von Mäusen zeigte die Beziehung zwischen EE und Temperatur bei denselben Mäusen eine ähnliche lineare Beziehung zur Temperatur über die Zeit.So verbrauchten Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, etwa 30 % mehr Energie als Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden (Abb. 4d, e).Bei der Untersuchung der Wirkungen bei Tieren wirkte sich die Temperatur nicht immer auf die RER aus (Abb. 4f, g).Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivität wurden nicht signifikant von der Temperatur beeinflusst (Abb. 4h–m).Nach 33 Tagen Aufzucht hatten Mäuse bei 30°C ein signifikant höheres Körpergewicht als Mäuse bei 22°C (Abb. 4n).Verglichen mit ihren jeweiligen Ausgangswerten hatten Mäuse, die bei 30 °C aufgezogen wurden, signifikant höhere Körpergewichte als Mäuse, die bei 22 °C aufgezogen wurden (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts: Fig. 4o).Die relativ höhere Gewichtszunahme war eher auf eine Zunahme der Fettmasse (Abb. 4p, q) als auf eine Zunahme der Magermasse (Abb. 4r, s) zurückzuführen.In Übereinstimmung mit dem niedrigeren EE-Wert bei 30 °C war die Expression mehrerer BAT-Gene, die die BAT-Funktion/Aktivität erhöhen, bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C verringert: Adra1a, Adrb3 und Prdm16.Andere Schlüsselgene, die ebenfalls die BAT-Funktion/Aktivität erhöhen, waren nicht betroffen: Sema3a (Neuritenwachstumsregulation), Tfam (mitochondriale Biogenese), Adrb1, Adra2a, Pck1 (Glukoneogenese) und Cpt1a.Überraschenderweise nahmen Ucp1 und Vegf-a, verbunden mit einer erhöhten thermogenen Aktivität, in der 30°C-Gruppe nicht ab.Tatsächlich waren die Ucp1-Spiegel bei drei Mäusen höher als in der 22°C-Gruppe, und Vegf-a und Adrb2 waren signifikant erhöht.Im Vergleich zur 22 °C-Gruppe zeigten Mäuse, die bei 25 °C und 27,5 °C gehalten wurden, keine Veränderung (ergänzende Abbildung 1).
- Körpergewicht (a), Magermasse (b) und Fettmasse (c) nach 9 Tagen (ein Tag vor der Übertragung auf das SABLE-System).d Energieverbrauch (EE, kcal/h).e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–96 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden).f Respiratorisches Austauschverhältnis (RER, VCO2/VO2).g Mittlere RER (VCO2/VO2).h Gesamte Nahrungsaufnahme (g).i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden).j Gesamtwasserverbrauch (ml).k Durchschnittlicher Wasserverbrauch (ml/24 h).l Kumulatives Aktivitätsniveau (m).m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h).n Körpergewicht am 23. Tag (g), o Veränderung des Körpergewichts, p Magermasse, q Veränderung der Magermasse (g) am 23. Tag im Vergleich zu Tag 9, Veränderung der Fettmasse (g) am 23. Tag, Fett Masse (g) im Vergleich zu Tag 8, Tag 23 im Vergleich zu Tag -8.Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde durch Oneway-ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, getestet. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten sind als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt.Die Punkte auf den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse.Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-96 Stunden) berechnet.n = 7.
Wie Menschen schaffen Mäuse oft Mikroumgebungen, um den Wärmeverlust an die Umgebung zu reduzieren.Um die Bedeutung dieser Umgebung für EE zu quantifizieren, haben wir EE bei 22, 25, 27,5 und 30 °C mit oder ohne Lederschutz und Nistmaterial bewertet.Bei 22 °C reduziert die Zugabe von Standardhäuten den EE um etwa 4 %.Die nachträgliche Zugabe von Nistmaterial reduzierte den EE um 3–4 % (Abb. 5a,b).Es wurden keine signifikanten Änderungen der RER, der Nahrungsaufnahme, der Wasseraufnahme oder des Aktivitätsniveaus bei der Hinzufügung von Häusern oder Häuten + Einstreu beobachtet (Abbildung 5i–p).Die Zugabe von Haut und Nistmaterial verringerte den EE bei 25 und 30 °C ebenfalls signifikant, aber die Reaktionen waren quantitativ geringer.Bei 27,5°C wurde kein Unterschied beobachtet.Bemerkenswerterweise nahm in diesen Experimenten der EE mit zunehmender Temperatur ab, in diesem Fall etwa 57 % niedriger als der EE bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C (Abb. 5c–h).Die gleiche Analyse wurde nur für die Lichtphase durchgeführt, in der der EE näher am Grundumsatz lag, da die Mäuse in diesem Fall hauptsächlich in der Haut ruhten, was zu vergleichbaren Effektstärken bei unterschiedlichen Temperaturen führte (Ergänzende Abb. 2a – h). .
Daten für Mäuse aus Unterschlupf und Nistmaterial (dunkelblau), Heim ohne Nistmaterial (hellblau) und Heim und Nistmaterial (orange).Energieverbrauch (EE, kcal/h) für die Räume a, c, e und g bei 22, 25, 27,5 und 30 °C, b, d, f und h bedeutet EE (kcal/h).ip Daten für Mäuse, die bei 22°C gehalten werden: i Atemfrequenz (RER, VCO2/VO2), j mittlere RER (VCO2/VO2), k kumulative Nahrungsaufnahme (g), l durchschnittliche Nahrungsaufnahme (g/24 h) , m Gesamtwasseraufnahme (ml), n durchschnittliche Wasseraufnahme AUC (ml/24h), o Gesamtaktivität (m), p durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24h).Die Daten sind als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt.Die Punkte auf den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse.Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde durch Oneway-ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, getestet. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01. * P < 0,05, ** P < 0,01. * P < 0,05, ** P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-72 Stunden) berechnet.n = 7.
Bei normalgewichtigen Mäusen (2-3 Stunden Fasten) führte die Aufzucht bei unterschiedlichen Temperaturen nicht zu signifikanten Unterschieden in den Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, ALT und AST, aber von HDL als Funktion der Temperatur.Abbildung 6a-e).Auch die Nüchtern-Plasmakonzentrationen von Leptin, Insulin, C-Peptid und Glukagon unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen (Abbildungen 6g–j).Am Tag des Glukosetoleranztests (nach 31 Tagen bei unterschiedlichen Temperaturen) betrug der Basislinien-Blutzuckerspiegel (5–6 Stunden Fasten) ungefähr 6,5 mM, ohne Unterschied zwischen den Gruppen. Die Verabreichung von oraler Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen signifikant in allen Gruppen, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUCs) (15–120 min) waren niedriger in der Gruppe der Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) im Vergleich zu den Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (die sich untereinander nicht unterschieden). Die Verabreichung von oraler Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen signifikant in allen Gruppen, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUCs) (15–120 min) waren niedriger in der Gruppe der Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) im Vergleich zu den Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (die sich untereinander nicht unterschieden). Пероральное введение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы в крови во всех группах, но как пиковая концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 мин) были ниже в группе мышей, содержащихся при 30 °C (отдельные временные точки: P < 0,05–P < 0,0001, рис. 6k, l) bei Temperaturen von 22, 25 und 27,5 ° C Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUC) (15–120 min) waren in der 30 °C-Mäusegruppe niedriger (separate Zeitpunkte: P < 0,05– P < 0,0001, Abb. 6k, l) im Vergleich zu Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (die sich nicht voneinander unterschieden)." ：P < 0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22、25 和27.5°C" Temperatur: P < 0,05 – P < 0,0001, 6 k, l, 22, 25, 27,5 °C, 27,5 °C.Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 min) waren in der Gruppe der bei 30 °C gefütterten Mäuse niedriger (alle Zeitpunkte).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0,05–P < 0,0001, Abb.6l, l) im Vergleich zu Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5°C gehalten wurden (kein Unterschied zueinander).
Die Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerol, Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon werden bei erwachsenen männlichen DIO(al)-Mäusen nach 33 Tagen Fütterung bei der angegebenen Temperatur gezeigt .Die Mäuse wurden 2–3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert.Die Ausnahme war ein oraler Glukosetoleranztest, der zwei Tage vor dem Ende der Studie an Mäusen durchgeführt wurde, die 5–6 Stunden gefastet und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurden.Mäuse wurden mit 2 g/kg Körpergewicht herausgefordert.Die Fläche unter den Kurvendaten (L) wird als inkrementelle Daten (iAUC) ausgedrückt.Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt.Die Punkte repräsentieren einzelne Proben. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Bei DIO-Mäusen (ebenfalls 2–3 Stunden gefastet) unterschieden sich die Plasmacholesterin-, HDL-, ALT-, AST- und FFA-Konzentrationen zwischen den Gruppen nicht.Sowohl TG als auch Glycerin waren in der 30-°C-Gruppe im Vergleich zur 22-°C-Gruppe signifikant erhöht (Abbildungen 7a–h).Im Gegensatz dazu waren 3 GB bei 30 °C etwa 25 % niedriger als bei 22 °C (Abbildung 7b).Obwohl Mäuse, die bei 22°C gehalten wurden, eine insgesamt positive Energiebilanz aufwiesen, wie durch die Gewichtszunahme nahegelegt, deuten Unterschiede in den Plasmakonzentrationen von TG, Glycerol und 3-HB darauf hin, dass Mäuse bei 22°C weniger Probenahme als bei 22°C hatten C.°C.Mäuse, die bei 30 °C aufgezogen wurden, befanden sich in einem energetisch negativeren Zustand.In Übereinstimmung damit waren die Leberkonzentrationen von extrahierbarem Glycerin und TG, aber nicht von Glykogen und Cholesterin, in der 30 °C-Gruppe höher (ergänzende Abb. 3a-d).Um zu untersuchen, ob die temperaturabhängigen Unterschiede in der Lipolyse (gemessen durch Plasma-TG und Glycerol) das Ergebnis interner Veränderungen im epididymalen oder inguinalen Fett sind, haben wir am Ende der Studie Fettgewebe aus diesen Speichern extrahiert und die freie Fettsäure ex quantifiziert lebendig.und Freisetzung von Glycerin.In allen Versuchsgruppen zeigten Fettgewebeproben aus Nebenhoden- und Leistendepots eine mindestens zweifache Erhöhung der Glycerin- und FFA-Produktion als Reaktion auf die Isoproterenol-Stimulation (ergänzende Abb. 4a – d).Es wurde jedoch keine Auswirkung der Schalentemperatur auf die basale oder Isoproterenol-stimulierte Lipolyse gefunden.In Übereinstimmung mit dem höheren Körpergewicht und der höheren Fettmasse waren die Plasma-Leptinspiegel in der 30-°C-Gruppe signifikant höher als in der 22-°C-Gruppe (Abbildung 7i).Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Plasmaspiegel von Insulin und C-Peptid nicht zwischen den Temperaturgruppen (Abb. 7k, k), aber Plasmaglucagon zeigte eine Abhängigkeit von der Temperatur, aber in diesem Fall wurden fast 22 °C in der entgegengesetzten Gruppe zweimal verglichen bis 30 °C.AUS.Gruppe C (Abb. 7l).FGF21 unterschied sich nicht zwischen verschiedenen Temperaturgruppen (Abb. 7m).Am Tag des OGTT betrug der Grundwert der Blutglukose ungefähr 10 mM und unterschied sich nicht zwischen Mäusen, die bei unterschiedlichen Temperaturen gehalten wurden ( 7n ).Die orale Verabreichung von Glucose erhöhte die Blutglucosespiegel und erreichte in allen Gruppen bei einer Konzentration von etwa 18 mM 15 Minuten nach der Dosierung ihren Höhepunkt.Es gab keine signifikanten Unterschiede bei iAUC (15–120 min) und Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung (15, 30, 60, 90 und 120 min) (Abbildung 7n, o).
Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerol, Leptin, Insulin, C-Peptid, Glucagon und FGF21 wurden bei erwachsenen männlichen DIO (ao) Mäusen nach 33 Tagen Fütterung gezeigt.angegebene Temperatur.Die Mäuse wurden 2–3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert.Eine Ausnahme bildete der orale Glukosetoleranztest, der zwei Tage vor Studienende in einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht an Mäusen durchgeführt wurde, die 5-6 Stunden nüchtern gehalten und 31 Tage bei entsprechender Temperatur gehalten wurden.Die Fläche unter den Kurvendaten (o) wird als inkrementelle Daten (iAUC) angezeigt.Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt.Die Punkte repräsentieren einzelne Proben. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Die Übertragbarkeit von Nagetierdaten auf den Menschen ist ein komplexes Thema, das bei der Interpretation der Bedeutung von Beobachtungen im Kontext der physiologischen und pharmakologischen Forschung eine zentrale Rolle spielt.Aus wirtschaftlichen Gründen und um die Forschung zu erleichtern, werden Mäuse oft bei Raumtemperatur unterhalb ihrer thermoneutralen Zone gehalten, was zur Aktivierung verschiedener kompensatorischer physiologischer Systeme führt, die die Stoffwechselrate erhöhen und möglicherweise die Translatierbarkeit beeinträchtigen9.Somit kann das Aussetzen von Mäusen gegenüber Kälte Mäuse resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit machen und kann Hyperglykämie bei mit Streptozotocin behandelten Ratten aufgrund eines erhöhten nicht-insulinabhängigen Glukosetransports verhindern.Es ist jedoch nicht klar, inwieweit eine längere Exposition gegenüber verschiedenen relevanten Temperaturen (von Raum bis thermoneutral) die unterschiedliche Energiehomöostase von normalgewichtigen Mäusen (auf Futter) und DIO-Mäusen (auf HFD) und metabolische Parameter sowie das Ausmaß beeinflusst zu denen sie in der Lage waren, eine Erhöhung des EE mit einer Erhöhung der Nahrungsaufnahme auszugleichen.Die in diesem Artikel vorgestellte Studie soll Klarheit in dieses Thema bringen.
Wir zeigen, dass EE bei erwachsenen Mäusen mit normalem Gewicht und männlichen DIO-Mäusen zwischen 22 und 30°C umgekehrt proportional zur Raumtemperatur ist.Somit war EE bei 22 °C etwa 30 % höher als bei 30 °C.bei beiden Mausmodellen.Ein wichtiger Unterschied zwischen normalgewichtigen Mäusen und DIO-Mäusen besteht jedoch darin, dass, während normalgewichtige Mäuse bei niedrigeren Temperaturen durch entsprechende Anpassung der Nahrungsaufnahme mit EE übereinstimmten, die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen auf unterschiedlichen Ebenen variierte.Die Studientemperaturen waren ähnlich.Nach einem Monat nahmen DIO-Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden, mehr Körpergewicht und Fettmasse zu als Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, während normale Menschen, die bei der gleichen Temperatur und über den gleichen Zeitraum gehalten wurden, kein Fieber hatten.abhängiger Unterschied im Körpergewicht.Gewicht Mäuse.Im Vergleich zu Temperaturen nahe thermoneutral oder bei Raumtemperatur führte das Wachstum bei Raumtemperatur dazu, dass DIO oder normalgewichtige Mäuse mit einer fettreichen Diät, aber nicht mit einer normalgewichtigen Mäusediät relativ weniger Gewicht zunahmen.Körper.Unterstützt durch andere Studien17,18,19,20,21, aber nicht von allen22,23.
Es wird angenommen, dass die Fähigkeit, eine Mikroumgebung zur Reduzierung des Wärmeverlusts zu schaffen, die thermische Neutralität nach links verschiebt8, 12. In unserer Studie reduzierten sowohl das Hinzufügen von Nistmaterial als auch das Verbergen den EE, führten jedoch nicht zu einer thermischen Neutralität bis zu 28 °C.Daher unterstützen unsere Daten nicht, dass der Tiefpunkt der Thermoneutralität bei erwachsenen Single-Knee-Mäusen, mit oder ohne umweltgerechten Häusern, wie gezeigt 26-28°C betragen sollte8,12, aber sie unterstützen andere Studien, die Thermoneutralität zeigen.Temperaturen von 30 °C bei Low-Point-Mäusen7, 10, 24. Erschwerend kommt hinzu, dass der thermoneutrale Punkt bei Mäusen während des Tages nicht statisch ist, da er während der Ruhephase (leicht) niedriger ist, möglicherweise aufgrund geringerer Kalorien Produktion als Folge von Aktivität und ernährungsinduzierter Thermogenese.So ergibt sich in der Hellphase der untere Punkt der thermischen Neutralität bei ~29°С und in der Dunkelphase bei ~33°С25.
Das Verhältnis zwischen Umgebungstemperatur und Gesamtenergieverbrauch wird letztlich durch die Wärmeabgabe bestimmt.In diesem Zusammenhang ist das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eine wichtige Determinante der thermischen Empfindlichkeit, die sowohl die Wärmeableitung (Oberfläche) als auch die Wärmeerzeugung (Volumen) beeinflusst.Neben der Oberfläche wird die Wärmeübertragung auch durch die Isolierung (Wärmeübertragungsrate) bestimmt.Beim Menschen kann die Fettmasse den Wärmeverlust verringern, indem sie eine isolierende Barriere um die Körperhülle herum bildet, und es wurde vermutet, dass die Fettmasse auch für die Wärmeisolierung bei Mäusen wichtig ist, indem sie den thermoneutralen Punkt senkt und die Temperaturempfindlichkeit unterhalb des thermischen Neutralpunkts verringert ( Kurvensteigung).Umgebungstemperatur im Vergleich zu EE)12.Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, diese mutmaßliche Beziehung direkt zu bewerten, da die Daten zur Körperzusammensetzung 9 Tage vor der Erhebung der Energieverbrauchsdaten erhoben wurden und die Fettmasse während der gesamten Studie nicht stabil war.Da normalgewichtige und DIO-Mäuse trotz mindestens 5-fachem Unterschied in der Fettmasse bei 30 °C einen um 30 % niedrigeren EE als bei 22 °C aufweisen, unterstützen unsere Daten nicht, dass Fettleibigkeit eine grundlegende Isolierung bieten sollte.Faktor, zumindest nicht im untersuchten Temperaturbereich.Dies steht im Einklang mit anderen Studien, die besser darauf ausgelegt sind, dies zu untersuchen4,24.In diesen Studien war die isolierende Wirkung von Fettleibigkeit gering, aber es wurde festgestellt, dass Pelz 30-50 % der gesamten Wärmeisolierung liefert4,24.Bei toten Mäusen stieg die Wärmeleitfähigkeit jedoch unmittelbar nach dem Tod um etwa 450 %, was darauf hindeutet, dass die isolierende Wirkung des Fells notwendig ist, damit physiologische Mechanismen, einschließlich Vasokonstriktion, funktionieren.Zusätzlich zu den Artenunterschieden im Fell zwischen Mäusen und Menschen kann die schlechte Isolationswirkung von Fettleibigkeit bei Mäusen auch durch die folgenden Überlegungen beeinflusst werden: Der Isolationsfaktor der menschlichen Fettmasse wird hauptsächlich durch die subkutane Fettmasse (Dicke) vermittelt26,27.Typischerweise bei Nagetieren Weniger als 20 % des gesamten tierischen Fetts28.Darüber hinaus ist die Gesamtfettmasse möglicherweise nicht einmal ein suboptimales Maß für die Wärmeisolierung einer Person, da argumentiert wurde, dass eine verbesserte Wärmeisolierung durch die unvermeidliche Zunahme der Oberfläche (und damit des erhöhten Wärmeverlusts) mit zunehmender Fettmasse ausgeglichen wird..
Bei normalgewichtigen Mäusen änderten sich die Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT und AST im Nüchternzustand bei verschiedenen Temperaturen fast 5 Wochen lang nicht, wahrscheinlich weil sich die Mäuse im gleichen Zustand der Energiebilanz befanden.waren in Bezug auf Gewicht und Körperzusammensetzung dieselben wie am Ende der Studie.In Übereinstimmung mit der Ähnlichkeit in der Fettmasse gab es auch keine Unterschiede in den Plasma-Leptinspiegeln, noch in Nüchtern-Insulin, C-Peptid und Glukagon.Weitere Signale wurden in DIO-Mäusen gefunden.Obwohl Mäuse bei 22 °C in diesem Zustand ebenfalls keine negative Gesamtenergiebilanz hatten (da sie an Gewicht zunahmen), hatten sie am Ende der Studie einen relativ höheren Energiemangel im Vergleich zu Mäusen, die bei 30 °C aufgezogen wurden, unter Bedingungen wie z hohe Ketone.Produktion durch den Körper (3-GB) und eine Abnahme der Konzentration von Glycerin und TG im Plasma.Temperaturabhängige Unterschiede in der Lipolyse scheinen jedoch nicht das Ergebnis intrinsischer Veränderungen im Nebenhoden- oder Leistenfett zu sein, wie etwa Veränderungen in der Expression von Adipohormon-responsiver Lipase, da FFA und Glycerol, die aus aus diesen Depots extrahiertem Fett freigesetzt werden, zwischen Temperatur liegen Gruppen sind einander ähnlich.Obwohl wir den sympathischen Tonus in der aktuellen Studie nicht untersucht haben, haben andere herausgefunden, dass er (basierend auf der Herzfrequenz und dem mittleren arteriellen Druck) bei Mäusen linear mit der Umgebungstemperatur zusammenhängt und bei 30 °C ungefähr niedriger ist als bei 22 °C 20 % C Daher könnten temperaturabhängige Unterschiede im sympathischen Tonus in unserer Studie eine Rolle bei der Lipolyse spielen, aber da eine Erhöhung des sympathischen Tonus die Lipolyse eher stimuliert als hemmt, könnten andere Mechanismen dieser Abnahme in kultivierten Mäusen entgegenwirken.Mögliche Rolle beim Abbau von Körperfett.Zimmertemperatur.Darüber hinaus wird ein Teil der stimulierenden Wirkung des sympathischen Tonus auf die Lipolyse indirekt durch eine starke Hemmung der Insulinsekretion vermittelt, was die Wirkung einer Unterbrechung der Insulinsupplementierung auf die Lipolyse hervorhebt30, aber in unserer Studie waren Nüchtern-Plasma-Insulin und C-Peptid-Sympathikus-Tonus bei unterschiedlichen Temperaturen nicht genug, um die Lipolyse zu verändern.Stattdessen fanden wir heraus, dass Unterschiede im Energiestatus höchstwahrscheinlich der Hauptgrund für diese Unterschiede bei DIO-Mäusen waren.Die zugrunde liegenden Gründe, die zu einer besseren Regulierung der Nahrungsaufnahme mit EE bei normalgewichtigen Mäusen führen, müssen weiter untersucht werden.Im Allgemeinen wird die Nahrungsaufnahme jedoch durch homöostatische und hedonische Reize gesteuert31,32,33.Auch wenn umstritten ist, welches der beiden Signale quantitativ wichtiger ist,31,32,33 ist bekannt, dass der langfristige Verzehr von fettreichen Lebensmitteln zu einem eher genussorientierten Essverhalten führt, das teilweise unabhängig davon ist Homöostase..– geregelte Nahrungsaufnahme34,35,36.Daher könnte das erhöhte hedonische Fressverhalten von DIO-Mäusen, die mit 45% HFD behandelt wurden, einer der Gründe sein, warum diese Mäuse die Nahrungsaufnahme nicht mit EE ausbalancierten.Interessanterweise wurden bei den temperaturkontrollierten DIO-Mäusen auch Unterschiede im Appetit und bei den blutzuckerregulierenden Hormonen beobachtet, nicht jedoch bei normalgewichtigen Mäusen.Bei DIO-Mäusen stiegen die Leptinspiegel im Plasma mit der Temperatur und die Glucagonspiegel nahmen mit der Temperatur ab.Das Ausmaß, in dem die Temperatur diese Unterschiede direkt beeinflussen kann, verdient weitere Untersuchungen, aber im Fall von Leptin spielte die relative negative Energiebilanz und damit die geringere Fettmasse bei Mäusen bei 22 °C sicherlich eine wichtige Rolle, ebenso wie die Fettmasse und Plasma-Leptin stark korreliert37.Die Interpretation des Glukagonsignals ist jedoch rätselhafter.Wie bei Insulin wurde die Glukagonsekretion durch eine Erhöhung des sympathischen Tonus stark gehemmt, aber der höchste sympathische Tonus wurde für die 22°C-Gruppe vorhergesagt, die die höchsten Glukagonkonzentrationen im Plasma aufwies.Insulin ist ein weiterer starker Regulator von Plasmaglukagon, und Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes sind stark mit Fasten und postprandialer Hyperglukagonämie verbunden 38,39 .Die DIO-Mäuse in unserer Studie waren jedoch auch insulinunempfindlich, sodass dies auch nicht der Hauptfaktor für die Zunahme der Glukagon-Signalübertragung in der 22 °C-Gruppe sein konnte.Der Leberfettgehalt ist auch positiv mit einem Anstieg der Glucagonkonzentration im Plasma verbunden, deren Mechanismen wiederum eine hepatische Glucagonresistenz, eine verringerte Harnstoffproduktion, erhöhte zirkulierende Aminosäurekonzentrationen und eine erhöhte aminosäurestimulierte Glucagonsekretion umfassen können40,41, 42.Da sich jedoch die extrahierbaren Konzentrationen von Glycerol und TG zwischen den Temperaturgruppen in unserer Studie nicht unterschieden, konnte dies auch kein möglicher Faktor für den Anstieg der Plasmakonzentrationen in der 22°C-Gruppe sein.Triiodthyronin (T3) spielt eine entscheidende Rolle bei der Gesamtstoffwechselrate und der Initiierung der metabolischen Abwehr gegen Hypothermie43,44.Daher steigt die Plasma-T3-Konzentration, die möglicherweise durch zentral vermittelte Mechanismen gesteuert wird,45,46 sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen unter weniger als thermoneutralen Bedingungen47, obwohl der Anstieg beim Menschen geringer ist, was für Mäuse prädisponierter ist.Dies steht im Einklang mit dem Wärmeverlust an die Umgebung.Wir haben die Plasma-T3-Konzentrationen in der aktuellen Studie nicht gemessen, aber die Konzentrationen könnten in der 30 °C-Gruppe niedriger gewesen sein, was die Wirkung dieser Gruppe auf die Plasmaglukagonspiegel erklären könnte, wie wir (aktualisierte Abbildung 5a) und andere gezeigt haben T3 erhöht das Plasmaglukagon dosisabhängig.Es wurde berichtet, dass Schilddrüsenhormone die FGF21-Expression in der Leber induzieren.Wie bei Glucagon stiegen auch die FGF21-Plasmakonzentrationen mit den Plasma-T3-Konzentrationen (Ergänzende Abb. 5b und Lit. 48), aber im Vergleich zu Glucagon wurden die FGF21-Plasmakonzentrationen in unserer Studie nicht durch die Temperatur beeinflusst.Die zugrunde liegenden Gründe für diese Diskrepanz müssen weiter untersucht werden, aber eine T3-gesteuerte FGF21-Induktion sollte bei höheren T3-Expositionswerten auftreten als die beobachtete T3-gesteuerte Glukagonantwort (Ergänzende Abb. 5b).
Es wurde gezeigt, dass HFD bei Mäusen, die bei 22 °C aufgezogen wurden, stark mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Insulinresistenz (Markern) assoziiert ist.HFD war jedoch weder mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz noch mit einer Insulinresistenz verbunden, wenn es in einer thermoneutralen Umgebung (hier definiert als 28 °C) gezüchtet wurde 19 .In unserer Studie wurde diese Beziehung bei DIO-Mäusen nicht repliziert, aber normalgewichtige Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden, verbesserten die Glukosetoleranz signifikant.Der Grund für diesen Unterschied bedarf weiterer Untersuchungen, kann aber durch die Tatsache beeinflusst werden, dass die DIO-Mäuse in unserer Studie insulinresistent waren, mit nüchternen Plasma-C-Peptid-Konzentrationen und Insulinkonzentrationen, die 12–20 Mal höher waren als bei normalgewichtigen Mäusen.und im Blut auf nüchternen Magen.Glukosekonzentrationen von etwa 10 mM (etwa 6 mM bei normalem Körpergewicht), was ein kleines Fenster für mögliche positive Wirkungen der Exposition gegenüber thermoneutralen Bedingungen zur Verbesserung der Glukosetoleranz zu lassen scheint.Ein möglicher Verwirrungsfaktor ist, dass der OGTT aus praktischen Gründen bei Raumtemperatur durchgeführt wird.Daher erfuhren Mäuse, die bei höheren Temperaturen gehalten wurden, einen leichten Kälteschock, der die Glukoseabsorption/-clearance beeinträchtigen kann.Basierend auf ähnlichen Nüchtern-Blutzuckerkonzentrationen in verschiedenen Temperaturgruppen haben Änderungen der Umgebungstemperatur die Ergebnisse jedoch möglicherweise nicht wesentlich beeinflusst.
Wie bereits erwähnt, wurde kürzlich hervorgehoben, dass eine Erhöhung der Raumtemperatur einige Reaktionen auf Kältestress abschwächen kann, was die Übertragbarkeit von Mausdaten auf Menschen in Frage stellen könnte.Es ist jedoch nicht klar, was die optimale Temperatur ist, um Mäuse so zu halten, dass sie die menschliche Physiologie nachahmen.Die Antwort auf diese Frage kann auch durch die Studienrichtung und den untersuchten Endpunkt beeinflusst werden.Ein Beispiel hierfür ist die Auswirkung der Ernährung auf die Ansammlung von Leberfett, die Glukosetoleranz und die Insulinresistenz19.In Bezug auf den Energieverbrauch glauben einige Forscher, dass Thermoneutralität die optimale Temperatur für die Aufzucht ist, da Menschen wenig zusätzliche Energie benötigen, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten, und sie definieren eine einzelne Schoßtemperatur für erwachsene Mäuse als 30 °C7,10.Andere Forscher glauben, dass eine Temperatur, die mit derjenigen vergleichbar ist, die Menschen normalerweise mit erwachsenen Mäusen auf einem Knie haben, 23–25 °C beträgt, da sie eine Thermoneutralität von 26–28 °C fanden und basierend darauf, dass Menschen etwa 3 °C niedriger sind.ihre untere kritische Temperatur, hier mit 23°C definiert, liegt bei knapp 8,12.Unsere Studie stimmt mit mehreren anderen Studien überein, die besagen, dass die thermische Neutralität bei 26–28 °C nicht erreicht wird4, 7, 10, 11, 24, 25, was darauf hindeutet, dass 23–25 °C zu niedrig sind.Ein weiterer wichtiger Faktor, der in Bezug auf Raumtemperatur und Thermoneutralität bei Mäusen zu berücksichtigen ist, ist die Einzel- oder Gruppenhaltung.Wenn Mäuse in Gruppen statt einzeln gehalten wurden, wie in unserer Studie, war die Temperaturempfindlichkeit verringert, möglicherweise aufgrund der Überfüllung der Tiere.Die Raumtemperatur lag jedoch immer noch unter der LTL von 25, wenn drei Gruppen verwendet wurden.Der vielleicht wichtigste Unterschied zwischen den Arten in dieser Hinsicht ist die quantitative Bedeutung der BAT-Aktivität als Abwehr gegen Hypothermie.Während Mäuse ihren höheren Kalorienverlust größtenteils durch eine Erhöhung der BAT-Aktivität kompensierten, die allein bei 5 °C über 60 % EE liegt,51,52 war der Beitrag der menschlichen BAT-Aktivität zum EE signifikant höher, viel geringer.Daher kann die Reduzierung der BAT-Aktivität ein wichtiger Weg sein, um die menschliche Translation zu erhöhen.Die Regulierung der BAT-Aktivität ist komplex, wird aber oft durch die kombinierten Wirkungen von adrenerger Stimulation, Schilddrüsenhormonen und UCP114,54,55,56,57-Expression vermittelt.Unsere Daten zeigen, dass die Temperatur auf über 27,5 °C im Vergleich zu Mäusen auf 22 °C angehoben werden muss, um Unterschiede in der Expression von BAT-Genen zu erkennen, die für die Funktion/Aktivierung verantwortlich sind.Die zwischen den Gruppen bei 30 und 22 °C gefundenen Unterschiede zeigten jedoch nicht immer eine Zunahme der BAT-Aktivität in der 22 °C-Gruppe, da Ucp1, Adrb2 und Vegf-a in der 22 °C-Gruppe herunterreguliert waren.Die eigentliche Ursache dieser unerwarteten Ergebnisse muss noch ermittelt werden.Eine Möglichkeit besteht darin, dass ihre erhöhte Expression möglicherweise kein Signal einer erhöhten Raumtemperatur widerspiegelt, sondern eher einen akuten Effekt, wenn sie am Tag der Entfernung von 30 ° C auf 22 ° C gebracht werden (die Mäuse erlebten dies 5-10 Minuten vor dem Start). .).
Eine allgemeine Einschränkung unserer Studie ist, dass wir nur männliche Mäuse untersucht haben.Andere Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Geschlecht bei unseren primären Indikationen eine wichtige Überlegung sein könnte, da weibliche Mäuse mit nur einem Knie aufgrund der höheren Wärmeleitfähigkeit temperaturempfindlicher sind und strenger kontrollierte Kerntemperaturen aufrechterhalten.Darüber hinaus zeigten weibliche Mäuse (auf HFD) eine größere Assoziation der Energieaufnahme mit EE bei 30 °C im Vergleich zu männlichen Mäusen, die mehr Mäuse des gleichen Geschlechts (in diesem Fall 20 °C) konsumierten 20 .Somit ist bei weiblichen Mäusen die Wirkung des subthermonetralen Gehalts höher, hat aber das gleiche Muster wie bei männlichen Mäusen.In unserer Studie konzentrierten wir uns auf männliche Mäuse mit nur einem Knie, da dies die Bedingungen sind, unter denen die meisten Stoffwechselstudien zur Untersuchung von EE durchgeführt werden.Eine weitere Einschränkung unserer Studie bestand darin, dass die Mäuse während der gesamten Studie dieselbe Diät einnahmen, was eine Untersuchung der Bedeutung der Raumtemperatur für die metabolische Flexibilität ausschloss (gemessen anhand von RER-Änderungen für diätetische Änderungen in verschiedenen Makronährstoffzusammensetzungen).bei weiblichen und männlichen Mäusen, die bei 20°C gehalten wurden, im Vergleich zu entsprechenden Mäusen, die bei 30°C gehalten wurden.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass wie in anderen Studien normalgewichtige Mäuse in Runde 1 oberhalb der vorhergesagten 27,5 °C thermoneutral sind.Darüber hinaus zeigt unsere Studie, dass Fettleibigkeit bei Mäusen mit normalem Gewicht oder DIO kein wichtiger Isolationsfaktor ist, was zu ähnlichen Temperatur:EE-Verhältnissen bei DIO- und normalgewichtigen Mäusen führt.Während die Nahrungsaufnahme normalgewichtiger Mäuse mit dem EE übereinstimmte und somit ein stabiles Körpergewicht über den gesamten Temperaturbereich beibehielt, war die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen bei unterschiedlichen Temperaturen gleich, was zu einem höheren Anteil von Mäusen bei 30 °C führte .bei 22°C mehr Körpergewicht zugenommen.Insgesamt sind systematische Studien, die die potenzielle Bedeutung des Lebens unter thermoneutralen Temperaturen untersuchen, aufgrund der häufig beobachteten schlechten Verträglichkeit zwischen Maus- und Humanstudien gerechtfertigt.Zum Beispiel kann in Adipositasstudien eine teilweise Erklärung für die allgemein schlechtere Übertragbarkeit darauf zurückzuführen sein, dass Gewichtsverluststudien bei Mäusen aufgrund ihres erhöhten EE normalerweise an mäßig kältegestressten Tieren durchgeführt werden, die bei Raumtemperatur gehalten werden.Übertriebener Gewichtsverlust im Vergleich zum erwarteten Körpergewicht einer Person, insbesondere wenn der Wirkungsmechanismus von der Erhöhung des EE durch Erhöhung der Aktivität von BAP abhängt, das bei Raumtemperatur aktiver und aktivierter ist als bei 30 °C.
In Übereinstimmung mit dem dänischen Tierversuchsgesetz (1987) und den National Institutes of Health (Veröffentlichung Nr. 85-23) und der Europäischen Konvention zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere (Europarat Nr. 123, Straßburg). , 1985).
Zwanzig Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden von Janvier Saint Berthevin Cedex, Frankreich, erhalten und erhielten ad libitum Standardfutter (Altromin 1324) und Wasser (~22°C) nach einem 12:12-Stunden-Hell:Dunkel-Zyklus.Zimmertemperatur.Männliche DIO-Mäuse (20 Wochen) wurden von demselben Lieferanten erhalten und erhielten ad libitum Zugang zu einer 45% fettreichen Diät (Kat. Nr. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) und Wasser unter Aufzuchtbedingungen.Die Mäuse wurden eine Woche vor Beginn der Studie an die Umgebung angepasst.Zwei Tage vor dem Transfer in das indirekte Kalorimetriesystem wurden die Mäuse gewogen, einer MRI-Untersuchung (EchoMRITM, TX, USA) unterzogen und in vier Gruppen eingeteilt, die dem Körpergewicht, dem Fett und dem normalen Körpergewicht entsprachen.
Ein grafisches Diagramm des Studiendesigns ist in Abbildung 8 dargestellt. Mäuse wurden in ein geschlossenes und temperaturgesteuertes indirektes Kalorimetriesystem bei Sable Systems Internationals (Nevada, USA) überführt, das Lebensmittel- und Wasserqualitätsmonitore und einen Promethion BZ1-Rahmen zur Aufzeichnung umfasste Aktivitätsniveaus durch Messen von Strahlunterbrechungen.XYZ.Mäuse (n = 8) wurden einzeln bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C unter Verwendung von Einstreu, aber ohne Unterschlupf und Nistmaterial in einem 12:12-Stunden-Licht:Dunkel-Zyklus (Licht: 06:00–18:00) gehalten. .2500ml/Min.Die Mäuse wurden 7 Tage vor der Registrierung akklimatisiert.Aufzeichnungen wurden vier Tage hintereinander gesammelt.Danach wurden die Mäuse weitere 12 Tage bei den jeweiligen Temperaturen von 25, 27,5 und 30°C gehalten, wonach die Zellkonzentrate wie unten beschrieben zugegeben wurden.In der Zwischenzeit wurden Gruppen von Mäusen, die bei 22 ° C gehalten wurden, zwei weitere Tage bei dieser Temperatur gehalten (um neue Basisliniendaten zu sammeln), und dann wurde die Temperatur in Schritten von 2 ° C jeden zweiten Tag zu Beginn der Lichtphase erhöht ( 06:00) bis zum Erreichen von 30 °C. Danach wurde die Temperatur auf 22 °C abgesenkt und Daten für weitere zwei Tage gesammelt.Nach zwei weiteren Tagen der Aufzeichnung bei 22°C wurden Häute zu allen Zellen bei allen Temperaturen hinzugefügt, und die Datensammlung begann am zweiten Tag (Tag 17) und für drei Tage.Danach (Tag 20) wurde Nistmaterial (8–10 g) zu Beginn des Lichtzyklus (06:00) zu allen Zellen gegeben und Daten wurden für weitere drei Tage gesammelt.So wurden am Ende der Studie bei 22°C gehaltene Mäuse 21/33 Tage bei dieser Temperatur und die letzten 8 Tage bei 22°C gehalten, während Mäuse bei anderen Temperaturen 33 Tage bei dieser Temperatur gehalten wurden./33 Tage.Mäuse wurden während des Studienzeitraums gefüttert.
Normalgewichtige und DIO-Mäuse folgten den gleichen Studienverfahren.Am Tag –9 wurden die Mäuse gewogen, MRT-gescannt und in Gruppen eingeteilt, die in Bezug auf Körpergewicht und Körperzusammensetzung vergleichbar waren.Am Tag –7 wurden die Mäuse in ein geschlossenes temperaturgeregeltes indirektes Kalorimetriesystem, hergestellt von SABLE Systems International (Nevada, USA), überführt.Die Mäuse wurden einzeln mit Einstreu gehalten, jedoch ohne Nist- oder Schutzmaterialien.Die Temperatur wird auf 22, 25, 27,5 oder 30 °C eingestellt.Nach einer Woche Akklimatisierung (Tage –7 bis 0, Tiere wurden nicht gestört) wurden Daten an vier aufeinanderfolgenden Tagen gesammelt (Tage 0–4, Daten gezeigt in 1 , 2 , 5 ).Danach wurden Mäuse, die bei 25, 27,5 und 30°C gehalten wurden, bis zum 17. Tag unter konstanten Bedingungen gehalten.Gleichzeitig wurde die Temperatur in der 22°C-Gruppe jeden zweiten Tag in Intervallen von 2°C erhöht, indem der Temperaturzyklus (06:00 Uhr) zu Beginn der Belichtung angepasst wurde (Daten sind in Abb. 1 dargestellt). .Am Tag 15 fiel die Temperatur auf 22°C und zwei Tage lang wurden Daten gesammelt, um Grundliniendaten für nachfolgende Behandlungen bereitzustellen.Am 17. Tag wurden allen Mäusen Häute und am 20. Tag Nistmaterial hinzugefügt (Fig. 5).Am 23. Tag wurden die Mäuse gewogen und einer MRI-Untersuchung unterzogen und dann 24 Stunden allein gelassen.Am Tag 24 wurden die Mäuse vom Beginn der Photoperiode (06:00) an fasten gelassen und erhielten OGTT (2 g/kg) um 12:00 (6–7 Stunden Fasten).Danach wurden die Mäuse in ihre jeweiligen SABLE-Zustände zurückgebracht und am zweiten Tag (Tag 25) eingeschläfert.
DIO-Mäuse (n = 8) folgten demselben Protokoll wie normalgewichtige Mäuse (wie oben und in Abbildung 8 beschrieben).Die Mäuse hielten während des Energieverbrauchsexperiments 45 % HFD aufrecht.
VO2 und VCO2 sowie der Wasserdampfdruck wurden bei einer Frequenz von 1 Hz mit einer Zellzeitkonstante von 2,5 min aufgezeichnet.Die Futter- und Wasseraufnahme wurde durch kontinuierliche Aufzeichnung (1 Hz) des Gewichts der Futter- und Wassereimer erfasst.Der verwendete Qualitätsmonitor meldete eine Auflösung von 0,002 g.Aktivitätsniveaus wurden unter Verwendung eines 3D-XYZ-Beam-Array-Monitors aufgezeichnet, Daten wurden mit einer internen Auflösung von 240 Hz gesammelt und jede Sekunde gemeldet, um die zurückgelegte Gesamtstrecke (m) mit einer effektiven räumlichen Auflösung von 0,25 cm zu quantifizieren.Die Daten wurden mit Sable Systems Macro Interpreter v.2.41 verarbeitet, wobei EE und RER berechnet und Ausreißer (z. B. falsche Mahlzeitenereignisse) herausgefiltert wurden.Der Makrointerpreter ist so konfiguriert, dass er alle fünf Minuten Daten für alle Parameter ausgibt.
Zusätzlich zur Regulierung des EE kann die Umgebungstemperatur auch andere Aspekte des Stoffwechsels regulieren, einschließlich des postprandialen Glukosestoffwechsels, indem sie die Sekretion von Glukose metabolisierenden Hormonen reguliert.Um diese Hypothese zu testen, führten wir schließlich eine Körpertemperaturstudie durch, indem wir normalgewichtige Mäuse mit einer oralen DIO-Glukosebelastung (2 g/kg) provozierten.Methoden werden im Detail in zusätzlichen Materialien beschrieben.
Am Ende der Studie (Tag 25) wurden die Mäuse für 2–3 Stunden fasten gelassen (beginnend um 06:00), mit Isofluran anästhesiert und durch retroorbitale Venenpunktion vollständig entblutet.Die Quantifizierung von Plasmalipiden und Hormonen und Lipiden in der Leber ist in den ergänzenden Materialien beschrieben.
Um zu untersuchen, ob die Hüllentemperatur intrinsische Veränderungen im Fettgewebe verursacht, die die Lipolyse beeinflussen, wurde inguinales und epididymales Fettgewebe direkt aus Mäusen nach dem letzten Stadium der Blutung herausgeschnitten.Die Gewebe wurden unter Verwendung des neu entwickelten Ex-vivo-Lipolyse-Assays verarbeitet, der in Ergänzende Methoden beschrieben ist.
Braunes Fettgewebe (BAT) wurde am Tag des Studienendes entnommen und wie in den ergänzenden Methoden beschrieben aufbereitet.
Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt.Diagramme wurden in GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) erstellt und Grafiken wurden in Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) bearbeitet.Die statistische Signifikanz wurde in GraphPad Prism bewertet und je nach Bedarf durch gepaarten t-Test, einseitige/zweiseitige ANOVA mit wiederholten Messungen, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, oder ungepaarte einfache ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, getestet.Die Gaußsche Verteilung der Daten wurde vor dem Test durch den D'Agostino-Pearson-Normalitätstest validiert.Die Stichprobengröße ist im entsprechenden Abschnitt des Abschnitts „Ergebnisse“ sowie in der Legende angegeben.Wiederholung ist definiert als jede Messung, die am selben Tier (in vivo oder an einer Gewebeprobe) durchgeführt wird.In Bezug auf die Datenreproduzierbarkeit wurde in vier unabhängigen Studien mit verschiedenen Mäusen und einem ähnlichen Studiendesign ein Zusammenhang zwischen dem Energieverbrauch und der Gehäusetemperatur nachgewiesen.
Detaillierte experimentelle Protokolle, Materialien und Rohdaten sind auf angemessene Anfrage beim Hauptautor Rune E. Kuhre erhältlich.Diese Studie generierte keine neuen einzigartigen Reagenzien, transgene Tier-/Zelllinien oder Sequenzierungsdaten.
Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie in der Zusammenfassung des Nature Research Report, die mit diesem Artikel verlinkt ist.
Alle Daten bilden ein Diagramm.1-7 wurden im Science Database Repository hinterlegt, Zugangsnummer: 1253.11.sciencedb.02284 oder https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284.Die in ESM angezeigten Daten können nach angemessener Prüfung an Rune E Kuhre gesendet werden.
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Postzeit: 28. Oktober 2022