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Die meisten Stoffwechselstudien an Mäusen werden bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Mäuse unter diesen Bedingungen – anders als Menschen – viel Energie für die Aufrechterhaltung ihrer Körpertemperatur verbrauchen. Wir beschreiben hier normalgewichtige und diätinduzierte Adipositas (DIO) bei C57BL/6J-Mäusen, die entweder Standardfutter oder eine 45%ige Fettdiät erhielten. Die Mäuse wurden 33 Tage lang in einem indirekten Kalorimetriesystem bei 22, 25, 27,5 und 30 °C gehalten. Wir zeigen, dass der Energieverbrauch von 30 °C auf 22 °C linear ansteigt und bei 22 °C in beiden Mausmodellen um etwa 30 % höher ist. Bei normalgewichtigen Mäusen kompensierte die Nahrungsaufnahme den Energieverbrauch. Im Gegensatz dazu reduzierten DIO-Mäuse ihre Nahrungsaufnahme nicht, als der Energieverbrauch sank. Daher wiesen die Mäuse bei 30 °C am Ende der Studie ein höheres Körpergewicht, eine höhere Fettmasse sowie höhere Plasma-Glycerin- und Triglyceridwerte auf als die Mäuse bei 22 °C. Das Ungleichgewicht bei DIO-Mäusen könnte auf eine verstärkte Genussdiät zurückzuführen sein.
Die Maus ist das am häufigsten verwendete Tiermodell für die Erforschung der menschlichen Physiologie und Pathophysiologie und wird oft standardmäßig in frühen Phasen der Arzneimittelforschung und -entwicklung eingesetzt. Mäuse unterscheiden sich jedoch in mehreren wichtigen physiologischen Aspekten vom Menschen. Obwohl allometrische Skalierung bis zu einem gewissen Grad zur Übertragung auf den Menschen genutzt werden kann, liegen die größten Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen in der Thermoregulation und der Energiehomöostase. Dies verdeutlicht eine grundlegende Inkonsistenz. Die durchschnittliche Körpermasse adulter Mäuse ist mindestens tausendmal geringer als die von Erwachsenen (50 g vs. 50 kg), und das Verhältnis von Oberfläche zu Masse unterscheidet sich aufgrund der nichtlinearen geometrischen Transformation, die von Mee (Gleichung 2) beschrieben wird, um etwa das 400-Fache. Infolgedessen verlieren Mäuse im Verhältnis zu ihrem Volumen deutlich mehr Wärme, wodurch sie temperaturempfindlicher und anfälliger für Hypothermie sind und einen durchschnittlichen Grundumsatz aufweisen, der zehnmal höher ist als der des Menschen. Bei Standard-Raumtemperatur (~22 °C) müssen Mäuse ihren Gesamtenergieverbrauch um etwa 30 % erhöhen, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten. Bei niedrigeren Temperaturen steigt der Energieverbrauch (EE) bei 15 °C um etwa 50 % und bei 7 °C um 100 % im Vergleich zu 22 °C. Standardhaltungsbedingungen induzieren somit eine Kältestressreaktion, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse von Mäusen auf den Menschen beeinträchtigen könnte. Menschen in modernen Gesellschaften verbringen den Großteil ihrer Zeit in thermoneutralen Bereichen (da unser geringeres Oberflächen-Volumen-Verhältnis uns weniger temperaturempfindlich macht und wir eine thermoneutrale Zone (TNZ) um uns herum schaffen). Der Energieverbrauch oberhalb des Grundumsatzes liegt im Bereich von etwa 19 bis 30 °C6, während Mäuse einen höheren und schmaleren Bereich von nur 2–4 °C aufweisen7,8. Dieser wichtige Aspekt hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erfahren4,7,8,9,10,11,12, und es wurde vorgeschlagen, einige „Artunterschiede“ durch eine Erhöhung der Gehäusetemperatur zu verringern9. Es besteht jedoch kein Konsens darüber, welcher Temperaturbereich bei Mäusen die Thermoneutralität ausmacht. Ob die untere kritische Temperatur im thermoneutralen Bereich bei Mäusen mit einbeinigen Kniegelenken eher bei 25 °C oder eher bei 30 °C liegt4, 7, 8, 10, 12, ist weiterhin umstritten. Der Energieverbrauch (EE) und andere Stoffwechselparameter wurden bisher nur über Stunden bis Tage untersucht, sodass unklar ist, inwieweit eine längere Exposition gegenüber unterschiedlichen Temperaturen Stoffwechselparameter wie Körpergewicht, Nahrungsaufnahme, Substratverwertung, Glukosetoleranz sowie Plasmakonzentrationen von Lipiden und Glukose und appetitregulierenden Hormonen beeinflussen kann. Darüber hinaus ist weitere Forschung erforderlich, um festzustellen, inwieweit die Ernährung diese Parameter beeinflusst (diätinduzierte Adipositas-Mäuse (DIO) unter einer fettreichen Ernährung könnten eher zu einer genussorientierten (hedonistischen) Ernährung tendieren). Um hierzu weitere Informationen zu gewinnen, untersuchten wir die Auswirkungen der Aufzuchttemperatur auf die genannten Stoffwechselparameter bei normalgewichtigen, erwachsenen männlichen Mäusen und diätinduziert adipösen (DIO) männlichen Mäusen unter einer 45%igen Fettzufuhr. Mäuse wurden mindestens drei Wochen lang bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C gehalten. Temperaturen unter 22 °C wurden nicht untersucht, da die Standardhaltung von Tieren selten unterhalb der Raumtemperatur liegt. Wir stellten fest, dass normalgewichtige und adipöse Mäuse (DIO) in Einzelkreishaltung hinsichtlich ihres Energieverbrauchs (EE) ähnlich auf Änderungen der Käfigtemperatur reagierten, unabhängig von den Käfigbedingungen (mit oder ohne Unterschlupf/Nistmaterial). Während normalgewichtige Mäuse ihre Nahrungsaufnahme jedoch dem EE anpassten, war die Nahrungsaufnahme adipöser Mäuse weitgehend unabhängig vom EE, was zu einer stärkeren Gewichtszunahme führte. Laut Körpergewichtsdaten zeigten die Plasmakonzentrationen von Lipiden und Ketonkörpern, dass adipöse Mäuse bei 30 °C eine positivere Energiebilanz aufwiesen als Mäuse bei 22 °C. Die zugrunde liegenden Gründe für die Unterschiede in der Energiebilanz zwischen normalgewichtigen und adipösen Mäusen bedürfen weiterer Untersuchungen, könnten aber mit pathophysiologischen Veränderungen bei adipösen Mäusen und dem Effekt einer genussorientierten Diät infolge einer fettreichen Ernährung zusammenhängen.
Der Energieverbrauch (EE) stieg linear von 30 auf 22 °C an und war bei 22 °C um etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 1a, b). Der respiratorische Quotient (RQ) war temperaturunabhängig (Abb. 1c, d). Die Nahrungsaufnahme entsprach der Dynamik des Energieverbrauchs und stieg mit sinkender Temperatur (ebenfalls um etwa 30 % höher bei 22 °C im Vergleich zu 30 °C (Abb. 1e, f)). Wasseraufnahme, -volumen und Aktivitätsniveau waren temperaturunabhängig (Abb. 1g).
Männliche Mäuse (C57BL/6J, 20 Wochen alt, Einzelhaltung, n=7) wurden vor Studienbeginn eine Woche lang in Stoffwechselkäfigen bei 22 °C gehalten. Zwei Tage nach der Erhebung der Hintergrunddaten wurde die Temperatur täglich um 6:00 Uhr (Beginn der Hellphase) in 2-°C-Schritten erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt; die Dunkelphase (18:00–6:00 Uhr) ist durch einen grauen Kasten gekennzeichnet. a) Energieverbrauch (kcal/h), b) Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c) Respiratorischer Quotient (VCO₂/VO₂: 0,7–1,0), d) Mittlerer RQ in der Hell- und Dunkelphase (VCO₂/VO₂; Nullwert = 0,7). e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f Gesamtnahrungsaufnahme über 24 h, g Gesamtwasseraufnahme über 24 h (ml), h Gesamtwasseraufnahme über 24 h, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24 h). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die Daten für 24, 26, 28 und 30 °C beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse wurden während der gesamten Studie gefüttert. Die statistische Signifikanz wurde mittels einer einfaktoriellen Varianzanalyse mit Messwiederholung und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. Asterisken kennzeichnen die Signifikanz für den Ausgangswert von 22 °C, die Schattierung die Signifikanz zwischen den anderen Gruppen. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Für den gesamten Versuchszeitraum (0–192 Stunden) wurden Mittelwerte berechnet. n = 7.
Wie bei normalgewichtigen Mäusen stieg der Energieverbrauch (EE) linear mit sinkender Temperatur an und war in diesem Fall bei 22 °C um etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 2a, b). Der respiratorische Austauschquotient (RER) blieb bei unterschiedlichen Temperaturen unverändert (Abb. 2c, d). Im Gegensatz zu normalgewichtigen Mäusen korrelierte die Nahrungsaufnahme nicht mit dem EE in Abhängigkeit von der Raumtemperatur. Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivitätsniveau waren temperaturunabhängig (Abb. 2e–j).
Männliche (C57BL/6J, 20 Wochen alte) DIO-Mäuse wurden vor Studienbeginn eine Woche lang einzeln in Stoffwechselkäfigen bei 22 °C gehalten. Die Mäuse hatten freien Zugang zu einer 45%igen fettreichen Diät (HFD). Nach einer zweitägigen Akklimatisierungsphase wurden die Ausgangswerte erhoben. Anschließend wurde die Temperatur jeden zweiten Tag um 6:00 Uhr (Beginn der Hellphase) um 2 °C erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die Dunkelphase (18:00–6:00 Uhr) ist durch einen grauen Kasten gekennzeichnet. a) Energieverbrauch (kcal/h), b) Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c) Respiratorischer Quotient (VCO₂/VO₂: 0,7–1,0), d) Mittlerer RQ in der Hell- und Dunkelphase (VCO₂/VO₂; Nullwert = 0,7). e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f Gesamtnahrungsaufnahme über 24 h, g Gesamtwasseraufnahme über 24 h (ml), h Gesamtwasseraufnahme über 24 h, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24 h). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die Daten für 24, 26, 28 und 30 °C beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse wurden bis zum Studienende mit 45 % HFD gefüttert. Die statistische Signifikanz wurde mittels einer einfaktoriellen ANOVA mit Messwiederholung und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. Asterisken kennzeichnen die Signifikanz für den Ausgangswert von 22 °C, die Schattierung die Signifikanz zwischen den anderen Gruppen. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Für den gesamten Versuchszeitraum (0–192 Stunden) wurden Mittelwerte berechnet. n = 7.
In einer weiteren Versuchsreihe untersuchten wir den Einfluss der Umgebungstemperatur auf dieselben Parameter, diesmal jedoch zwischen Mäusegruppen, die konstant bei einer bestimmten Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden in vier Gruppen eingeteilt, um statistische Schwankungen des Mittelwerts und der Standardabweichung von Körpergewicht, Fettanteil und normalem Körpergewicht zu minimieren (Abb. 3a–c). Nach 7 Tagen Akklimatisierung wurde der Energieverbrauch (EE) über 4,5 Tage aufgezeichnet. Der EE wird sowohl tagsüber als auch nachts signifikant von der Umgebungstemperatur beeinflusst (Abb. 3d) und steigt linear mit sinkender Temperatur von 27,5 °C auf 22 °C (Abb. 3e). Im Vergleich zu den anderen Gruppen war der respiratorische Austauschquotient (RER) der 25-°C-Gruppe etwas reduziert, während zwischen den übrigen Gruppen keine Unterschiede bestanden (Abb. 3f,g). Die Nahrungsaufnahme, die parallel zum EE-Muster verlief, stieg bei 22 °C im Vergleich zu 30 °C um etwa 30 % an (Abb. 3h,i). Wasseraufnahme und Aktivitätsniveau unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Abb. 3j,k). Die Exposition gegenüber unterschiedlichen Temperaturen über bis zu 33 Tage führte nicht zu Unterschieden im Körpergewicht, der fettfreien Masse und der Fettmasse zwischen den Gruppen (Abb. 3n–s), jedoch zu einer Abnahme der fettfreien Körpermasse um etwa 15 % im Vergleich zu den Selbstangaben (Abb. 3n–s). Die Fettmasse nahm um mehr als das Doppelte zu (von ca. 1 g auf 2–3 g, Abb. 3c, t, c). Leider weist der 30°C-Schrank Kalibrierungsfehler auf und liefert daher keine genauen Daten zum Energieverbrauch (EE) und zum respiratorischen Austauschverhältnis (RER).
- Körpergewicht (a), fettfreie Masse (b) und Fettmasse (c) nach 8 Tagen (einen Tag vor der Umstellung auf das SABLE-System). d Energieverbrauch (kcal/h). e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–108 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). f Respiratorischer Quotient (RQ) (VCO₂/VO₂). g Mittlerer RQ (VCO₂/VO₂). h Gesamte Nahrungsaufnahme (g). i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamte Wasseraufnahme (ml). k Durchschnittliche Wasseraufnahme (ml/24 h). l Kumulatives Aktivitätsniveau (m). m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). n Körpergewicht am 18. Tag, o Veränderung des Körpergewichts (vom -8. bis zum 18. Tag), p fettfreie Masse am 18. Tag, q Veränderung der fettfreien Masse (vom -8. bis zum 18. Tag), r Fettmasse am 18. Tag und Veränderung der Fettmasse (vom -8. bis zum 18. Tag). Die statistische Signifikanz der wiederholten Messungen wurde mittels einer einfaktoriellen Varianzanalyse (Oneway-ANOVA) und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen gekennzeichnet. Die Punkte in den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0–108 Stunden) berechnet. n = 7.
Mäuse wurden hinsichtlich Körpergewicht, fettfreier Masse und Fettmasse zu Beginn der Studie angeglichen (Abb. 4a–c) und wie in Studien mit normalgewichtigen Mäusen bei 22, 25, 27,5 und 30 °C gehalten. Beim Vergleich der Mäusegruppen zeigte sich ein ähnlicher linearer Zusammenhang zwischen Energieverbrauch (EE) und Temperatur über die Zeit bei denselben Mäusen. So verbrauchten Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, etwa 30 % mehr Energie als Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden (Abb. 4d, e). Untersuchungen an Tieren zeigten, dass die Temperatur den respiratorischen Austauschquotienten (RER) nicht immer beeinflusste (Abb. 4f, g). Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivität wurden durch die Temperatur nicht signifikant beeinflusst (Abb. 4h–m). Nach 33 Tagen Aufzucht wiesen die Mäuse bei 30 °C ein signifikant höheres Körpergewicht auf als die Mäuse bei 22 °C (Abb. 4n). Im Vergleich zu ihren jeweiligen Ausgangswerten wiesen Mäuse, die bei 30 °C aufgezogen wurden, ein signifikant höheres Körpergewicht auf als Mäuse, die bei 22 °C aufgezogen wurden (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts: Abb. 4o). Die relativ höhere Gewichtszunahme war auf eine Zunahme der Fettmasse (Abb. 4p, q) und nicht auf eine Zunahme der fettfreien Masse (Abb. 4r, s) zurückzuführen. Entsprechend dem niedrigeren EE-Wert bei 30 °C war die Expression mehrerer BAT-Gene, die die BAT-Funktion/-Aktivität erhöhen, bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C reduziert: Adra1a, Adrb3 und Prdm16. Andere wichtige Gene, die ebenfalls die BAT-Funktion/-Aktivität erhöhen, waren nicht betroffen: Sema3a (Neuritenwachstumsregulation), Tfam (Mitochondrienbiogenese), Adrb1, Adra2a, Pck1 (Gluconeogenese) und Cpt1a. Überraschenderweise sanken die mit erhöhter thermogener Aktivität assoziierten Proteine Ucp1 und Vegf-a in der 30°C-Gruppe nicht. Tatsächlich waren die Ucp1-Werte bei drei Mäusen höher als in der 22°C-Gruppe, und die Konzentrationen von Vegf-a und Adrb2 waren signifikant erhöht. Im Vergleich zur 22°C-Gruppe zeigten die bei 25°C und 27,5°C gehaltenen Mäuse keine Veränderung (Ergänzende Abbildung 1).
- Körpergewicht (a), fettfreie Masse (b) und Fettmasse (c) nach 9 Tagen (einen Tag vor der Umstellung auf das SABLE-System). d Energieverbrauch (EE, kcal/h). e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–96 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). f Respiratorischer Quotient (RQ, VCO2/VO2). g Mittlerer RQ (VCO2/VO2). h Gesamte Nahrungsaufnahme (g). i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamte Wasseraufnahme (ml). k Durchschnittliche Wasseraufnahme (ml/24 h). l Kumulatives Aktivitätsniveau (m). m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). n Körpergewicht an Tag 23 (g), o Veränderung des Körpergewichts, p Fettfreie Masse, q Veränderung der fettfreien Masse (g) an Tag 23 im Vergleich zu Tag 9, Veränderung der Fettmasse (g) an Tag 23, Fettmasse (g) im Vergleich zu Tag 8, Tag 23 im Vergleich zu Tag 8. Die statistische Signifikanz der wiederholten Messungen wurde mittels einer einfaktoriellen Varianzanalyse (Oneway-ANOVA) und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen gekennzeichnet. Die Punkte in den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0–96 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie Menschen schaffen auch Mäuse häufig Mikroklimata, um den Wärmeverlust an die Umgebung zu reduzieren. Um die Bedeutung dieser Mikroklimata für den Energieverbrauch (EE) zu quantifizieren, untersuchten wir den EE bei 22, 25, 27,5 und 30 °C, jeweils mit und ohne Lederschutz und Nistmaterial. Bei 22 °C reduzierte die Verwendung von Standardfellen den EE um etwa 4 %. Die anschließende Zugabe von Nistmaterial senkte den EE um weitere 3–4 % (Abb. 5a, b). Weder der respiratorische Austauschquotient (RER), die Nahrungs- noch die Wasseraufnahme oder das Aktivitätsniveau veränderten sich signifikant durch die Verwendung von Häuschen oder Fellen mit Einstreu (Abb. 5i–p). Auch bei 25 und 30 °C reduzierten Fell und Nistmaterial den EE signifikant, jedoch in geringerem Maße. Bei 27,5 °C wurde kein Unterschied festgestellt. Bemerkenswerterweise sank der Energieverbrauch (EE) in diesen Experimenten mit steigender Temperatur; in diesem Fall lag er bei etwa 57 % niedriger als bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C (Abb. 5c–h). Dieselbe Analyse wurde nur für die Lichtphase durchgeführt, in der der EE näher am Grundumsatz lag, da die Mäuse in dieser Phase überwiegend auf der Haut ruhten, was zu vergleichbaren Effektstärken bei verschiedenen Temperaturen führte (Ergänzende Abb. 2a–h).
Daten für Mäuse aus den Kategorien „Unterschlupf und Nistmaterial“ (dunkelblau), „Zuhause ohne Nistmaterial“ (hellblau) und „Zuhause mit Nistmaterial“ (orange). Energieverbrauch (EE, kcal/h) für die Räume a, c, e und g bei 22, 25, 27,5 und 30 °C; b, d, f und h: Mittelwert des EE (kcal/h). Daten für Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden: i Atemfrequenz (RER, VCO₂/VO₂), j mittlerer RER (VCO₂/VO₂), k kumulative Nahrungsaufnahme (g), l durchschnittliche Nahrungsaufnahme (g/24 h), m Gesamtwasseraufnahme (ml), n durchschnittliche Wasseraufnahme (AUC, ml/24 h), o Gesamtaktivität (m), p durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt; die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen gekennzeichnet. Die Punkte in den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die statistische Signifikanz der wiederholten Messungen wurde mittels einer einfaktoriellen Varianzanalyse (Oneway-ANOVA) und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Für den gesamten Versuchszeitraum (0–72 Stunden) wurden Mittelwerte berechnet. n = 7.
Bei normalgewichtigen Mäusen (2–3 Stunden Fasten) führten Haltungen bei unterschiedlichen Temperaturen nicht zu signifikanten Unterschieden in den Plasmakonzentrationen von Triglyceriden (TG), 3-Hydroxybutyrat (3-HB), Cholesterin, ALT und AST, jedoch zu einem temperaturabhängigen Anstieg des HDL-Cholesterins (Abb. 6a–e). Auch die Nüchternplasmakonzentrationen von Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen (Abb. 6g–j). Am Tag des Glukosetoleranztests (nach 31 Tagen bei unterschiedlichen Temperaturen) lag der basale Blutzuckerspiegel (5–6 Stunden Fasten) bei etwa 6,5 mM, ohne Unterschied zwischen den Gruppen. Die orale Verabreichung von Glukose führte in allen Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der Blutglukosekonzentrationen. Sowohl die maximale Konzentration als auch die inkrementelle Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 min) waren jedoch in der Gruppe der bei 30 °C gehaltenen Mäuse niedriger (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei den bei 22, 25 und 27,5 °C gehaltenen Mäusen (die sich untereinander nicht unterschieden). Die orale Verabreichung von Glukose führte in allen Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der Blutglukosekonzentrationen. Sowohl die maximale Konzentration als auch die inkrementelle Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 min) waren jedoch in der Gruppe der bei 30 °C gehaltenen Mäuse niedriger (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei den bei 22, 25 und 27,5 °C gehaltenen Mäusen (die sich untereinander nicht unterschieden). Die regelmäßigen Glukose-Konzentrierungen wurden in der gesamten Gruppe aller Gruppen durchgeführt, also mit einer größeren Menge an Glukose-Konzentrationen, wie z Anwendung Unter den Kriterien (iAUC) (15–120 Min.) nicht in der Gruppe meiner Kinder, kühl bei 30 °C (voreingestellte Zeitintervalle: P < 0,05–P < 0,0001, ris. 6k, l) mehr сравнению с мышами, Die Temperatur beträgt 22, 25 und 27,5 °C (das Gerät darf zwischendurch nicht abgekühlt werden). Die orale Verabreichung von Glukose führte in allen Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der Blutglukosekonzentrationen. Sowohl die maximale Konzentration als auch die inkrementelle Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 min) waren jedoch in der 30 °C-Mäusegruppe (getrennte Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) niedriger als bei Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (die sich nicht voneinander unterschieden).Bei Raumtemperatur etwa 30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点：P < 0.05–P < 0,0001, 6k, l und 22, 25 和27,5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比.口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中,浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 点:P < 0,05–P < 0,0001, 图6k, l）与饲养在22、25和27,5°CDie orale Verabreichung von Glukose führte in allen Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der Blutglukosekonzentrationen. Sowohl die maximale Konzentration als auch die Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 min) waren jedoch in der Gruppe der bei 30 °C gefütterten Mäuse (zu allen Messzeitpunkten) niedriger.: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0,05–P < 0,0001, Abb.6l, l) im Vergleich zu Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5°C gehalten wurden (kein Unterschied zueinander).
Die Plasmakonzentrationen von Triglyceriden (TG), 3-Hydroxybutyrat (3-HB), Cholesterin, HDL, ALT, AST, freien Fettsäuren (FFA), Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon wurden bei adulten männlichen DIO(al)-Mäusen nach 33-tägiger Fütterung bei der angegebenen Temperatur bestimmt. Die Mäuse wurden 2–3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Eine Ausnahme bildete der orale Glukosetoleranztest, der zwei Tage vor Studienende an Mäusen durchgeführt wurde, die 5–6 Stunden gefastet und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten worden waren. Die Mäuse erhielten 2 g Glukose pro kg Körpergewicht. Die Fläche unter der Kurve (AUC) wird als inkrementelle Daten (iAUC) angegeben. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. Die Punkte repräsentieren Einzelproben. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Bei DIO-Mäusen (die ebenfalls 2–3 Stunden gefastet hatten) unterschieden sich die Plasmakonzentrationen von Cholesterin, HDL, ALT, AST und freien Fettsäuren (FFA) nicht zwischen den Gruppen. Sowohl Triglyceride (TG) als auch Glycerin waren in der 30°C-Gruppe im Vergleich zur 22°C-Gruppe signifikant erhöht (Abbildungen 7a–h). Im Gegensatz dazu war 3-HB bei 30°C um etwa 25 % niedriger als bei 22°C (Abbildung 7b). Obwohl die bei 22°C gehaltenen Mäuse insgesamt eine positive Energiebilanz aufwiesen, was sich in der Gewichtszunahme widerspiegelte, deuten die Unterschiede in den Plasmakonzentrationen von TG, Glycerin und 3-HB darauf hin, dass die Mäuse bei 22°C zum Zeitpunkt der Probenahme weniger Energie hatten als die Mäuse, die bei 30°C aufgezogen wurden. Die bei 30°C aufgezogenen Mäuse befanden sich in einem relativ negativeren Energiezustand. Dies wurde durch die höheren Leberkonzentrationen von extrahierbarem Glycerin und TG, nicht aber von Glykogen und Cholesterin, in der 30°C-Gruppe bestätigt (Ergänzende Abbildung 3a–d). Um zu untersuchen, ob die temperaturabhängigen Unterschiede in der Lipolyse (gemessen anhand der Plasma-Triglyceride und des Glycerinspiegels) auf interne Veränderungen im Nebenhoden- oder Leistenfett zurückzuführen sind, entnahmen wir am Ende der Studie Fettgewebe aus diesen Depots und quantifizierten ex vivo die freien Fettsäuren sowie die Glycerinfreisetzung. In allen Versuchsgruppen zeigten Fettgewebeproben aus Nebenhoden- und Leistendepots einen mindestens zweifachen Anstieg der Glycerin- und FFA-Produktion als Reaktion auf die Isoproterenol-Stimulation (Abb. S4a–d). Es wurde jedoch kein Einfluss der Schalentemperatur auf die basale oder die Isoproterenol-stimulierte Lipolyse festgestellt. Entsprechend dem höheren Körpergewicht und der höheren Fettmasse waren die Plasma-Leptinspiegel in der 30°C-Gruppe signifikant höher als in der 22°C-Gruppe (Abb. 7i). Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Plasmaspiegel von Insulin und C-Peptid nicht zwischen den Temperaturgruppen (Abb. 7k, k), während der Plasmaglukagonspiegel eine Temperaturabhängigkeit aufwies. In diesem Fall war der Wert in der Gruppe C bei 22 °C fast doppelt so hoch wie bei 30 °C (Abb. 7l). FGF21 unterschied sich nicht zwischen den verschiedenen Temperaturgruppen (Abb. 7m). Am Tag des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) lag der basale Blutzuckerspiegel bei etwa 10 mM und unterschied sich nicht zwischen den Mäusen, die bei unterschiedlichen Temperaturen gehalten wurden (Abb. 7n). Die orale Glukosegabe erhöhte den Blutzuckerspiegel und erreichte in allen Gruppen 15 Minuten nach der Verabreichung einen Spitzenwert von etwa 18 mM. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 min) und den Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung (15, 30, 60, 90 und 120 min) (Abb. 7n, o).
Die Plasmakonzentrationen von Triglyceriden (TG), 3-Hydroxybutyrat (3-HB), Cholesterin, HDL, ALT, AST, freien Fettsäuren (FFA), Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid, Glucagon und FGF21 wurden bei adulten männlichen DIO-Mäusen (ao) nach 33-tägiger Fütterung bei der jeweiligen Temperatur bestimmt. Die Mäuse wurden 2–3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Der orale Glukosetoleranztest bildete eine Ausnahme: Er wurde zwei Tage vor Studienende mit einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht an Mäusen durchgeführt, die 5–6 Stunden gefastet und 31 Tage lang bei der jeweiligen Temperatur gehalten worden waren. Die Fläche unter der Kurve (o) wird als inkrementelle Daten (iAUC) dargestellt. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) angegeben. Die Punkte repräsentieren Einzelproben. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Die Übertragbarkeit von Daten aus Nagetierstudien auf den Menschen ist ein komplexes Thema, das eine zentrale Rolle bei der Interpretation der Bedeutung von Beobachtungen im Kontext physiologischer und pharmakologischer Forschung spielt. Aus wirtschaftlichen Gründen und zur Erleichterung der Forschung werden Mäuse häufig bei Raumtemperatur unterhalb ihrer thermoneutralen Zone gehalten. Dies führt zur Aktivierung verschiedener kompensatorischer physiologischer Systeme, die den Stoffwechsel anregen und potenziell die Übertragbarkeit beeinträchtigen9. So kann die Exposition von Mäusen gegenüber Kälte diese resistent gegen ernährungsbedingte Adipositas machen und bei mit Streptozotocin behandelten Ratten aufgrund eines erhöhten insulinunabhängigen Glukosetransports eine Hyperglykämie verhindern. Es ist jedoch unklar, inwieweit eine längere Exposition gegenüber verschiedenen relevanten Temperaturen (von Raumtemperatur bis zur thermoneutralen Zone) die unterschiedliche Energiehomöostase normalgewichtiger Mäuse (mit Futter) und adipöser Mäuse (mit fettreicher Diät) sowie Stoffwechselparameter beeinflusst und inwieweit diese Mäuse in der Lage sind, einen Anstieg des Energieverbrauchs mit einer erhöhten Nahrungsaufnahme auszugleichen. Die in diesem Artikel vorgestellte Studie zielt darauf ab, dieses Thema zu klären.
Wir zeigen, dass bei normalgewichtigen, adulten Mäusen und männlichen DIO-Mäusen der Energieverbrauch (EE) zwischen 22 und 30 °C umgekehrt proportional zur Raumtemperatur ist. So war der EE bei 22 °C in beiden Mausmodellen etwa 30 % höher als bei 30 °C. Ein wichtiger Unterschied zwischen normalgewichtigen und DIO-Mäusen besteht jedoch darin, dass normalgewichtige Mäuse ihren EE bei niedrigeren Temperaturen durch eine entsprechende Anpassung der Nahrungsaufnahme ausgleichten, während die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen stark variierte. Die Untersuchungstemperaturen waren vergleichbar. Nach einem Monat nahmen DIO-Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden, mehr an Körpergewicht und Fettmasse zu als Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden. Normalgewichtige Menschen, die über denselben Zeitraum bei derselben Temperatur gehalten wurden, entwickelten hingegen kein Fieber. Im Vergleich zu Temperaturen nahe der Thermoneutralität oder bei Raumtemperatur nahmen DIO- oder normalgewichtige Mäuse mit einer fettreichen Ernährung, nicht aber mit einer Ernährung für normalgewichtige Mäuse, bei Raumtemperatur relativ weniger an Körpergewicht zu. Unterstützt durch andere Studien17,18,19,20,21, jedoch nicht durch alle22,23.
Die Fähigkeit, ein Mikroklima zur Reduzierung des Wärmeverlusts zu schaffen, verschiebt vermutlich die thermische Neutralität nach links8,12. In unserer Studie reduzierten sowohl Nistmaterial als auch Versteckmöglichkeiten den Energieverbrauch, führten aber nicht zu einer thermischen Neutralität bis 28 °C. Unsere Daten stützen daher nicht die Annahme, dass der untere Punkt der Thermoneutralität bei einbeinigen, adulten Mäusen, mit oder ohne umweltangereicherte Haltung, bei 26–28 °C liegen sollte, wie gezeigt8,12. Sie bestätigen jedoch andere Studien, die Temperaturen von 30 °C bei Mäusen mit niedrigem thermoneutralen Punkt zeigen7,10,24. Erschwerend kommt hinzu, dass der thermoneutrale Punkt bei Mäusen im Tagesverlauf nicht konstant ist, sondern während der Ruhephase (Lichtphase) niedriger liegt, möglicherweise aufgrund einer geringeren Kalorienproduktion infolge von Aktivität und nahrungsinduzierter Thermogenese. So liegt der untere Punkt der Thermoneutralität in der Lichtphase bei etwa 29 °C und in der Dunkelphase bei etwa 33 °C25.
Letztendlich wird der Zusammenhang zwischen Umgebungstemperatur und Gesamtenergieverbrauch durch die Wärmeabgabe bestimmt. In diesem Zusammenhang ist das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen ein wichtiger Faktor für die thermische Empfindlichkeit und beeinflusst sowohl die Wärmeabgabe (Oberfläche) als auch die Wärmeerzeugung (Volumen). Neben der Oberfläche wird der Wärmetransport auch durch die Wärmedämmung (Wärmetransportrate) bestimmt. Beim Menschen kann die Fettmasse den Wärmeverlust reduzieren, indem sie eine isolierende Barriere um die Körperhülle bildet. Es wurde vermutet, dass die Fettmasse auch bei Mäusen für die Wärmedämmung wichtig ist, da sie den thermoneutralen Punkt absenkt und die Temperaturempfindlichkeit unterhalb des thermoneutralen Punktes verringert (Kurvensteigung). Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, diesen vermuteten Zusammenhang direkt zu untersuchen, da die Daten zur Körperzusammensetzung neun Tage vor den Daten zum Energieverbrauch erhoben wurden und die Fettmasse während der Studie nicht konstant war. Da normalgewichtige und adipöse Mäuse jedoch bei 30 °C einen um 30 % geringeren Energieverbrauch aufweisen als bei 22 °C, trotz eines mindestens fünffachen Unterschieds in der Fettmasse, stützen unsere Daten nicht die Annahme, dass Adipositas eine grundlegende Wärmedämmung bewirkt. Der isolierende Effekt von Übergewicht war zumindest im untersuchten Temperaturbereich gering. Dies deckt sich mit anderen, besser konzipierten Studien4,24. In diesen Studien war der isolierende Effekt von Übergewicht gering, das Fell trug jedoch zu 30–50 % zur gesamten Wärmedämmung bei4,24. Bei toten Mäusen stieg die Wärmeleitfähigkeit unmittelbar nach dem Tod um etwa 450 %, was darauf hindeutet, dass die isolierende Wirkung des Fells für physiologische Mechanismen, einschließlich der Vasokonstriktion, notwendig ist. Neben den artspezifischen Unterschieden im Fell von Mäusen und Menschen könnte die geringe isolierende Wirkung von Übergewicht bei Mäusen auch durch folgende Faktoren beeinflusst werden: Der isolierende Effekt der menschlichen Fettmasse wird hauptsächlich durch die subkutane Fettmasse (Dicke) vermittelt26,27. Bei Nagetieren beträgt diese typischerweise weniger als 20 % des gesamten tierischen Fetts28. Darüber hinaus ist die Gesamtfettmasse möglicherweise kein optimales Maß für die Wärmedämmung eines Individuums, da argumentiert wurde, dass eine verbesserte Wärmedämmung durch die unvermeidliche Zunahme der Oberfläche (und damit des Wärmeverlusts) mit zunehmender Fettmasse kompensiert wird.
Bei normalgewichtigen Mäusen blieben die Nüchternplasmakonzentrationen von Triglyceriden (TG), 3-Hydroxybutyrat (3-HB), Cholesterin, HDL, ALT und AST über fast fünf Wochen bei verschiedenen Temperaturen unverändert, vermutlich weil sich die Mäuse im gleichen Energiehaushalt befanden. Gewicht und Körperzusammensetzung waren am Studienende unverändert. Entsprechend der ähnlichen Fettmasse zeigten sich auch keine Unterschiede im Plasma-Leptinspiegel sowie in den Nüchternwerten von Insulin, C-Peptid und Glucagon. Bei übergewichtigen Mäusen (DIO) wurden mehr Hinweise gefunden. Obwohl die Mäuse bei 22 °C in diesem Zustand ebenfalls keine negative Energiebilanz aufwiesen (da sie an Gewicht zunahmen), waren sie am Studienende im Vergleich zu den bei 30 °C gehaltenen Mäusen relativ energieärmer, beispielsweise unter Bedingungen wie hohen Ketonkörperkonzentrationen. Dies führte zu einer verminderten körpereigenen Produktion von 3-Hydroxybutyrat (3-GB) und einer verringerten Konzentration von Glycerin und Triglyceriden im Plasma. Die temperaturabhängigen Unterschiede in der Lipolyse scheinen jedoch nicht auf intrinsische Veränderungen des epididymalen oder inguinalen Fetts zurückzuführen zu sein, wie etwa Veränderungen der Expression der Adipohormon-responsiven Lipase, da die aus diesen Fettdepots freigesetzten freien Fettsäuren (FFA) und Glycerinwerte zwischen den Temperaturgruppen vergleichbar sind. Obwohl wir den Sympathikotonus in der vorliegenden Studie nicht untersucht haben, wurde in anderen Studien gezeigt, dass er (basierend auf Herzfrequenz und mittlerem arteriellen Blutdruck) bei Mäusen linear mit der Umgebungstemperatur korreliert und bei 30 °C um etwa 20 % niedriger ist als bei 22 °C. Daher könnten temperaturabhängige Unterschiede im Sympathikotonus in unserer Studie eine Rolle bei der Lipolyse spielen. Da jedoch ein Anstieg des Sympathikotonus die Lipolyse eher stimuliert als hemmt, könnten andere Mechanismen diesem Rückgang bei kultivierten Mäusen entgegenwirken. Möglicherweise spielt der Sympathikotonus eine Rolle beim Abbau von Körperfett. Raumtemperatur. Des Weiteren wird ein Teil der stimulierenden Wirkung des Sympathikotonus auf die Lipolyse indirekt durch eine starke Hemmung der Insulinausschüttung vermittelt, was die Wirkung einer Insulinunterbrechungssupplementierung auf die Lipolyse unterstreicht30. In unserer Studie reichten jedoch Nüchtern-Plasma-Insulin und C-Peptid sowie der Sympathikotonus bei unterschiedlichen Temperaturen nicht aus, um die Lipolyse zu verändern. Stattdessen stellten wir fest, dass Unterschiede im Energiestatus höchstwahrscheinlich den Hauptbeitrag zu diesen Unterschieden bei DIO-Mäusen leisteten. Die zugrunde liegenden Gründe für die bessere Regulation der Nahrungsaufnahme durch EE bei normalgewichtigen Mäusen bedürfen weiterer Untersuchungen. Generell wird die Nahrungsaufnahme jedoch durch homöostatische und hedonistische Reize gesteuert31,32,33. Obwohl diskutiert wird, welches der beiden Signale quantitativ wichtiger ist31,32,33, ist bekannt, dass der langfristige Konsum fettreicher Lebensmittel zu einem eher genussorientierten Essverhalten führt, das bis zu einem gewissen Grad unabhängig von der Homöostase ist und die Nahrungsaufnahme reguliert34,35,36. Das gesteigerte hedonistische Fressverhalten von DIO-Mäusen, die mit einer 45%igen HFD gefüttert wurden, könnte daher einer der Gründe dafür sein, dass diese Mäuse die Nahrungsaufnahme nicht mit dem Energieverbrauch ausglichen. Interessanterweise wurden Unterschiede im Appetit und in den blutzuckerregulierenden Hormonen auch bei den temperaturkontrollierten DIO-Mäusen beobachtet, nicht jedoch bei normalgewichtigen Mäusen. Bei DIO-Mäusen stiegen die Plasma-Leptinspiegel mit der Temperatur, während die Glucagonspiegel sanken. Inwieweit die Temperatur diese Unterschiede direkt beeinflusst, bedarf weiterer Untersuchungen. Im Fall von Leptin spielte die relativ negative Energiebilanz und die damit verbundene geringere Fettmasse bei Mäusen bei 22 °C sicherlich eine wichtige Rolle, da Fettmasse und Plasma-Leptin stark korreliert sind37. Die Interpretation des Glucagonsignals ist jedoch rätselhafter. Wie bei Insulin wurde die Glucagonsekretion durch einen Anstieg des Sympathikotonus stark gehemmt. Der höchste Sympathikotonus wurde jedoch in der 22-°C-Gruppe erwartet, die die höchsten Plasma-Glucagonkonzentrationen aufwies. Insulin ist ein weiterer wichtiger Regulator des Plasmaglukagons, und Insulinresistenz sowie Typ-2-Diabetes sind stark mit Nüchtern- und postprandialer Hyperglukagonämie assoziiert38,39. Da die DIO-Mäuse in unserer Studie jedoch ebenfalls insulinresistent waren, kann dies nicht der Hauptfaktor für den Anstieg der Glukagonsignalgebung in der 22°C-Gruppe sein. Der Leberfettgehalt korreliert ebenfalls positiv mit einem Anstieg der Plasmaglukagonkonzentration. Zu den zugrunde liegenden Mechanismen gehören möglicherweise eine hepatische Glukagonresistenz, eine verminderte Harnstoffproduktion, erhöhte zirkulierende Aminosäurekonzentrationen und eine gesteigerte Aminosäure-stimulierte Glukagonsekretion40,41,42. Da sich die extrahierbaren Konzentrationen von Glycerin und Triglyceriden in unserer Studie jedoch nicht zwischen den Temperaturgruppen unterschieden, kann auch dies kein potenzieller Faktor für den Anstieg der Plasmakonzentrationen in der 22°C-Gruppe sein. Triiodthyronin (T3) spielt eine entscheidende Rolle für den Gesamtstoffwechsel und die Einleitung der metabolischen Abwehr gegen Hypothermie43,44. Die Plasma-T3-Konzentration, möglicherweise durch zentral vermittelte Mechanismen reguliert45,46, steigt daher sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen unter nicht thermoneutralen Bedingungen an47, wobei der Anstieg beim Menschen geringer ausfällt und Mäuse stärker betroffen sind. Dies steht im Einklang mit dem Wärmeverlust an die Umgebung. In der vorliegenden Studie haben wir die Plasma-T3-Konzentrationen nicht gemessen, jedoch könnten sie in der 30°C-Gruppe niedriger gewesen sein, was den Einfluss dieser Gruppe auf die Plasma-Glucagon-Spiegel erklären könnte. Wir (aktualisierte Abbildung 5a) und andere haben gezeigt, dass T3 die Plasma-Glucagon-Konzentration dosisabhängig erhöht. Schilddrüsenhormone induzieren bekanntermaßen die FGF21-Expression in der Leber. Ähnlich wie Glucagon stiegen auch die Plasma-FGF21-Konzentrationen mit den Plasma-T3-Konzentrationen an (Ergänzende Abbildung 5b und Referenz 48), jedoch wurden die Plasma-FGF21-Konzentrationen in unserer Studie im Vergleich zu Glucagon nicht durch die Temperatur beeinflusst. Die zugrundeliegenden Gründe für diese Diskrepanz bedürfen weiterer Untersuchungen, aber die T3-induzierte FGF21-Induktion sollte bei höheren T3-Expositionsniveaus auftreten als die beobachtete T3-induzierte Glucagon-Reaktion (Ergänzende Abb. 5b).
Eine fettreiche Ernährung (HFD) korreliert stark mit einer gestörten Glukosetoleranz und Insulinresistenz (Marker) bei Mäusen, die bei 22 °C aufgezogen wurden. Unter thermoneutralen Bedingungen (definiert als 28 °C) zeigte sich jedoch kein Zusammenhang zwischen HFD und Glukosetoleranzstörung oder Insulinresistenz19. In unserer Studie konnte dieser Zusammenhang bei adipösen Mäusen (DIO) nicht bestätigt werden. Normalgewichtige Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden, zeigten jedoch eine signifikante Verbesserung der Glukosetoleranz. Die Ursache für diesen Unterschied bedarf weiterer Untersuchungen. Möglicherweise liegt es daran, dass die DIO-Mäuse in unserer Studie insulinresistent waren und 12- bis 20-mal höhere C-Peptid- und Insulinspiegel im Nüchternplasma sowie im Blut auf nüchternen Magen von etwa 10 mM (ca. 6 mM bei normalem Körpergewicht) aufwiesen. Dies lässt wenig Spielraum für mögliche positive Effekte einer thermoneutralen Umgebung auf die Glukosetoleranz. Ein möglicher Störfaktor ist, dass der orale Glukosetoleranztest (OGTT) aus praktischen Gründen bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Mäuse, die bei höheren Temperaturen gehalten wurden, erlitten daher einen leichten Kälteschock, der die Glukoseaufnahme bzw. -ausscheidung beeinträchtigen könnte. Da die Nüchternblutzuckerwerte in den verschiedenen Temperaturgruppen jedoch ähnlich waren, dürften die Änderungen der Umgebungstemperatur die Ergebnisse nicht wesentlich beeinflusst haben.
Wie bereits erwähnt, wurde kürzlich darauf hingewiesen, dass eine Erhöhung der Raumtemperatur einige Reaktionen auf Kältestress abschwächen kann, was die Übertragbarkeit von Mausdaten auf den Menschen infrage stellt. Es ist jedoch unklar, welche Temperatur für die Haltung von Mäusen optimal ist, um die menschliche Physiologie nachzubilden. Die Antwort auf diese Frage kann auch vom Forschungsgebiet und dem untersuchten Endpunkt beeinflusst werden. Ein Beispiel hierfür ist der Einfluss der Ernährung auf die Fettansammlung in der Leber, die Glukosetoleranz und die Insulinresistenz19. Bezüglich des Energieverbrauchs gehen einige Forscher davon aus, dass die Thermoneutralität die optimale Temperatur für die Haltung darstellt, da Menschen nur wenig zusätzliche Energie benötigen, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten. Sie definieren eine Temperatur von 30 °C für adulte Mäuse, die auf einem Knie gehalten werden.7,10 Andere Forscher halten eine Temperatur von 23–25 °C für vergleichbar mit der Temperatur, die Menschen typischerweise bei adulten Mäusen auf einem Knie erleben. Sie ermittelten die Thermoneutralität bei 26–28 °C und da die Temperatur beim Menschen etwa 3 °C niedriger liegt, liegt ihre untere kritische Temperatur, die hier mit 23 °C definiert wird, etwas niedriger8,12. Unsere Studie steht im Einklang mit mehreren anderen Untersuchungen, die zeigen, dass bei 26–28 °C keine Thermoneutralität erreicht wird4, 7, 10, 11, 24, 25, was darauf hindeutet, dass 23–25 °C zu niedrig sind. Ein weiterer wichtiger Faktor im Hinblick auf Raumtemperatur und Thermoneutralität bei Mäusen ist die Einzel- oder Gruppenhaltung. Wurden die Mäuse, wie in unserer Studie, in Gruppen statt einzeln gehalten, war die Temperaturempfindlichkeit reduziert, möglicherweise aufgrund der beengten Verhältnisse. Die Raumtemperatur lag jedoch auch bei drei Gruppen unterhalb der unteren Thermoneutralitätsschwelle (LTL) von 25 °C. Der wohl wichtigste interspezifische Unterschied in diesem Zusammenhang ist die quantitative Bedeutung der BAT-Aktivität als Schutzmechanismus gegen Hypothermie. Während Mäuse ihren höheren Kalorienverlust größtenteils durch eine erhöhte BAT-Aktivität kompensierten, die allein bei 5 °C über 60 % des Energieverbrauchs (EE) ausmacht51, 52, ist der Beitrag der BAT-Aktivität zum EE beim Menschen deutlich geringer. Daher könnte die Reduzierung der BAT-Aktivität ein wichtiger Ansatzpunkt für die Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf den Menschen sein. Die Regulation der BAT-Aktivität ist komplex, wird aber häufig durch das Zusammenspiel von adrenerger Stimulation, Schilddrüsenhormonen und der Expression von UCP114,54,55,56,57 vermittelt. Unsere Daten zeigen, dass die Temperatur im Vergleich zu Mäusen bei 22 °C auf über 27,5 °C erhöht werden muss, um Unterschiede in der Expression von BAT-Genen, die für Funktion/Aktivierung verantwortlich sind, nachzuweisen. Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei 30 °C und 22 °C deuteten jedoch nicht immer auf eine erhöhte BAT-Aktivität in der 22-°C-Gruppe hin, da Ucp1, Adrb2 und Vegf-a in dieser Gruppe herunterreguliert waren. Die Ursache für diese unerwarteten Ergebnisse ist noch unklar. Eine Möglichkeit ist, dass die erhöhte Expression nicht auf eine erhöhte Raumtemperatur zurückzuführen ist, sondern auf einen akuten Effekt des Temperaturwechsels von 30 °C auf 22 °C am Tag der Entnahme (die Mäuse wurden diesem Wechsel 5–10 Minuten vor dem Start ausgesetzt).
Eine generelle Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir ausschließlich männliche Mäuse untersucht haben. Andere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das Geschlecht in unseren primären Indikationen eine wichtige Rolle spielen könnte, da weibliche Mäuse mit nur einem Kniegelenk aufgrund ihrer höheren Wärmeleitfähigkeit und der damit einhergehenden, besser regulierten Körperkerntemperatur empfindlicher auf Temperaturveränderungen reagieren. Darüber hinaus zeigten weibliche Mäuse (mit fettreicher Ernährung) bei 30 °C einen stärkeren Zusammenhang zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch (EE) als männliche Mäuse, die mehr Futter von Artgenossen desselben Geschlechts erhielten (in diesem Fall bei 20 °C)20. Somit ist der Effekt des subthermonetralen Energieverbrauchs bei weiblichen Mäusen höher, weist aber das gleiche Muster wie bei männlichen Mäusen auf. In unserer Studie konzentrierten wir uns auf männliche Mäuse mit nur einem Kniegelenk, da die meisten Stoffwechselstudien zum Energieverbrauch unter diesen Bedingungen durchgeführt werden. Eine weitere Einschränkung unserer Studie war, dass die Mäuse während der gesamten Studiendauer die gleiche Ernährung erhielten. Dies verhinderte die Untersuchung der Bedeutung der Raumtemperatur für die metabolische Flexibilität (gemessen anhand der RER-Änderungen bei veränderter Makronährstoffzusammensetzung der Ernährung) bei weiblichen und männlichen Mäusen, die bei 20 °C gehalten wurden, im Vergleich zu entsprechenden Mäusen, die bei 30 °C gehalten wurden.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass normalgewichtige Mäuse der ersten Lappenperiode, wie auch andere Studien, oberhalb der vorhergesagten 27,5 °C thermoneutral sind. Darüber hinaus zeigt unsere Studie, dass Adipositas bei normalgewichtigen und adipösen Mäusen kein wesentlicher Isolationsfaktor ist, was zu ähnlichen Temperatur-Energieverbrauchs-Verhältnissen bei beiden Gruppen führt. Während die Nahrungsaufnahme normalgewichtiger Mäuse dem Energieverbrauch entsprach und somit über den gesamten Temperaturbereich ein stabiles Körpergewicht aufrechterhielt, war die Nahrungsaufnahme adipöser Mäuse bei verschiedenen Temperaturen gleich, was dazu führte, dass Mäuse bei 30 °C mehr an Gewicht zunahmen als bei 22 °C. Insgesamt sind systematische Studien zur potenziellen Bedeutung des Lebens unterhalb thermoneutraler Temperaturen aufgrund der häufig beobachteten geringen Übertragbarkeit zwischen Maus- und Humanstudien gerechtfertigt. Beispielsweise könnte eine Teilerklärung für die generell geringere Übertragbarkeit von Adipositasstudien darin liegen, dass Gewichtsverluststudien an Mäusen aufgrund ihres erhöhten Energieverbrauchs üblicherweise an mäßig kältestressbelasteten Tieren durchgeführt werden, die bei Raumtemperatur gehalten werden. Übermäßiger Gewichtsverlust im Vergleich zum erwarteten Körpergewicht einer Person, insbesondere wenn der Wirkungsmechanismus auf einer Steigerung des Energieverbrauchs durch Erhöhung der Aktivität von BAP beruht, das bei Raumtemperatur aktiver und stärker aktiviert ist als bei 30°C.
In Übereinstimmung mit dem dänischen Tierversuchsgesetz (1987) und den Richtlinien der National Institutes of Health (Veröffentlichung Nr. 85-23) sowie dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere (Europarat Nr. 123, Straßburg, 1985).
Zwanzig Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden von Janvier Saint Berthevin Cedex, Frankreich, bezogen und erhielten nach einem 12:12-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus ad libitum Standardfutter (Altromin 1324) und Wasser (ca. 22 °C) bei Raumtemperatur. Männliche DIO-Mäuse (20 Wochen alt) wurden vom selben Lieferanten bezogen und erhielten unter Haltungsbedingungen ad libitum Zugang zu einer 45%igen fettreichen Diät (Kat.-Nr. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) und Wasser. Die Mäuse wurden eine Woche vor Studienbeginn an die Umgebung adaptiert. Zwei Tage vor der Überführung in das indirekte Kalorimetriesystem wurden die Mäuse gewogen, einer MRT-Untersuchung (EchoMRITM, TX, USA) unterzogen und in vier Gruppen entsprechend Körpergewicht, Fettanteil und Normalgewicht eingeteilt.
Eine grafische Darstellung des Studiendesigns ist in Abbildung 8 zu sehen. Die Mäuse wurden in ein geschlossenes und temperaturkontrolliertes System zur indirekten Kalorimetrie bei Sable Systems International (Nevada, USA) überführt. Dieses System umfasste Sensoren zur Überwachung der Futter- und Wasserqualität sowie einen Promethion BZ1-Rahmen, der die Aktivitätsniveaus durch Messung der Lichtschrankenunterbrechungen erfasste. XYZ. Die Mäuse (n = 8) wurden einzeln bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C in Einstreu, jedoch ohne Unterschlupf- oder Nistmaterial, gehalten. Der Hell-Dunkel-Zyklus betrug 12 Stunden (Licht: 06:00–18:00 Uhr). Die Durchflussrate betrug 2500 ml/min. Die Mäuse wurden 7 Tage vor der Messung akklimatisiert. Die Messungen erfolgten an vier aufeinanderfolgenden Tagen. Anschließend wurden die Mäuse weitere 12 Tage bei den jeweiligen Temperaturen von 25, 27,5 und 30 °C gehalten. Danach wurden die Zellkonzentrate wie unten beschrieben hinzugefügt. In der Zwischenzeit wurden Mäusegruppen, die bei 22 °C gehalten wurden, zwei weitere Tage bei dieser Temperatur gehalten (um neue Basisdaten zu erheben). Anschließend wurde die Temperatur zu Beginn der Lichtphase (6:00 Uhr) jeden zweiten Tag schrittweise um 2 °C erhöht, bis 30 °C erreicht waren. Danach wurde die Temperatur wieder auf 22 °C gesenkt und die Datenerhebung über weitere zwei Tage fortgesetzt. Nach zwei weiteren Tagen bei 22 °C wurde allen Zellen bei allen Temperaturen eine Hautschicht hinzugefügt, und die Datenerhebung begann am zweiten Tag (Tag 17) und dauerte drei Tage. Anschließend (Tag 20) wurde allen Zellen zu Beginn der Lichtphase (6:00 Uhr) Nistmaterial (8–10 g) hinzugefügt, und die Datenerhebung wurde über weitere drei Tage fortgesetzt. Somit wurden die Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, am Ende der Studie 21 von 33 Tagen bei dieser Temperatur gehalten, die letzten 8 Tage davon bei 22 °C, während die Mäuse bei den anderen Temperaturen 33 Tage lang bei dieser Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden während des gesamten Studienzeitraums gefüttert.
Normalgewichtige und adipöse Mäuse wurden nach demselben Studienprotokoll behandelt. Am Tag -9 wurden die Mäuse gewogen, einer MRT-Untersuchung unterzogen und in Gruppen mit vergleichbarem Körpergewicht und vergleichbarer Körperzusammensetzung eingeteilt. Am Tag -7 wurden die Mäuse in ein geschlossenes, temperaturkontrolliertes System zur indirekten Kalorimetrie der Firma SABLE Systems International (Nevada, USA) überführt. Die Mäuse wurden einzeln mit Einstreu, jedoch ohne Nist- oder Unterschlupfmaterial, gehalten. Die Temperatur wurde auf 22, 25, 27,5 oder 30 °C eingestellt. Nach einer einwöchigen Akklimatisierungsphase (Tag -7 bis 0, die Tiere wurden nicht gestört) wurden an vier aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 0–4, Daten dargestellt in Abb. 1, 2 und 5) Daten erhoben. Anschließend wurden die Mäuse, die bei 25, 27,5 und 30 °C gehalten wurden, bis zum 17. Tag unter konstanten Bedingungen gehalten. Gleichzeitig wurde die Temperatur in der 22°C-Gruppe alle zwei Tage um 2°C erhöht, indem der Temperaturzyklus (06:00 Uhr) zu Beginn der Lichtexposition angepasst wurde (Daten siehe Abb. 1). Am 15. Tag sank die Temperatur wieder auf 22°C, und es wurden zwei Tage lang Daten erhoben, um Basisdaten für die nachfolgenden Behandlungen zu erhalten. Am 17. Tag wurde allen Mäusen die Haut aufgesetzt, und am 20. Tag wurde Nistmaterial hinzugefügt (Abb. 5). Am 23. Tag wurden die Mäuse gewogen und einer MRT-Untersuchung unterzogen und anschließend 24 Stunden lang sich selbst überlassen. Am 24. Tag wurden die Mäuse ab Beginn der Photoperiode (06:00 Uhr) gefastet und erhielten um 12:00 Uhr einen oralen Glukosetoleranztest (OGTT, 2 g/kg) (6–7 Stunden Fasten). Danach wurden die Mäuse wieder in ihre jeweiligen SABLE-Bedingungen zurückgeführt und am zweiten Tag (Tag 25) euthanasiert.
DIO-Mäuse (n = 8) wurden nach demselben Protokoll wie normalgewichtige Mäuse behandelt (wie oben und in Abbildung 8 beschrieben). Die Mäuse erhielten während des gesamten Energieverbrauchsexperiments eine Ernährung mit 45 % HFD.
VO₂ und VCO₂ sowie der Wasserdampfdruck wurden mit einer Frequenz von 1 Hz und einer Zellzeitkonstante von 2,5 min aufgezeichnet. Die Nahrungs- und Wasseraufnahme wurde durch kontinuierliche Aufzeichnung (1 Hz) des Gewichts der Futter- und Wasserbehälter erfasst. Das verwendete Qualitätsmessgerät hatte eine Auflösung von 0,002 g. Die Aktivitätsniveaus wurden mit einem 3D-XYZ-Strahlendetektor aufgezeichnet. Die Daten wurden mit einer internen Auflösung von 240 Hz erfasst und sekündlich ausgegeben, um die zurückgelegte Gesamtstrecke (m) mit einer effektiven räumlichen Auflösung von 0,25 cm zu quantifizieren. Die Daten wurden mit dem Sable Systems Macro Interpreter v.2.41 verarbeitet, wobei der Energieverbrauch (EE) und der respiratorische Austauschquotient (RER) berechnet und Ausreißer (z. B. falsch-positive Ergebnisse bei Mahlzeiten) herausgefiltert wurden. Der Makro-Interpreter ist so konfiguriert, dass er alle fünf Minuten Daten für alle Parameter ausgibt.
Neben der Regulierung des Energieverbrauchs (EE) kann die Umgebungstemperatur auch andere Aspekte des Stoffwechsels beeinflussen, darunter den postprandialen Glukosestoffwechsel, indem sie die Sekretion glukosemetabolisierender Hormone reguliert. Um diese Hypothese zu überprüfen, führten wir eine Studie zur Körpertemperatur durch, indem wir normalgewichtigen Mäusen eine orale Glukosebelastung (2 g/kg) verabreichten. Die Methoden sind im Detail im Zusatzmaterial beschrieben.
Am Ende der Studie (Tag 25) wurden die Mäuse 2–3 Stunden lang (ab 6:00 Uhr) gefastet, mit Isofluran anästhesiert und durch retroorbitale Venenpunktion vollständig entblutet. Die Quantifizierung von Plasmalipiden und -hormonen sowie von Leberlipiden ist im Zusatzmaterial beschrieben.
Um zu untersuchen, ob die Schalentemperatur intrinsische Veränderungen im Fettgewebe hervorruft, die die Lipolyse beeinflussen, wurde inguinales und epididymales Fettgewebe direkt nach der letzten Blutungsphase von Mäusen entnommen. Die Gewebeproben wurden mithilfe des neu entwickelten Ex-vivo-Lipolyse-Assays, der in den ergänzenden Methoden beschrieben ist, verarbeitet.
Braunes Fettgewebe (BAT) wurde am Tag des Studienendes entnommen und wie in den ergänzenden Methoden beschrieben verarbeitet.
Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. Die Grafiken wurden mit GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) erstellt und mit Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) bearbeitet. Die statistische Signifikanz wurde mit GraphPad Prism ermittelt und gegebenenfalls mittels gepaartem t-Test, einfaktorieller/zweifaktorieller Varianzanalyse mit Messwiederholung und anschließendem Tukey-Test oder ungepaarter einfaktorieller Varianzanalyse mit anschließendem Tukey-Test geprüft. Die Normalverteilung der Daten wurde vor der Prüfung mit dem D’Agostino-Pearson-Test validiert. Die Stichprobengröße ist im entsprechenden Abschnitt der Ergebnisübersicht sowie in der Legende angegeben. Eine Wiederholung ist definiert als jede Messung am selben Tier (in vivo oder an einer Gewebeprobe). Hinsichtlich der Reproduzierbarkeit der Daten wurde in vier unabhängigen Studien mit verschiedenen Mäusen und ähnlichem Studiendesign ein Zusammenhang zwischen Energieverbrauch und Gehäusetemperatur nachgewiesen.
Detaillierte Versuchsprotokolle, Materialien und Rohdaten sind auf Anfrage beim Erstautor Rune E. Kuhre erhältlich. In dieser Studie wurden keine neuen Reagenzien, transgenen Tier-/Zelllinien oder Sequenzierungsdaten generiert.
Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie in der Zusammenfassung des Nature Research Reports, die mit diesem Artikel verlinkt ist.
Alle Daten bilden ein Diagramm. Die Datensätze 1–7 wurden in der Science-Datenbank unter der Zugangsnummer 1253.11.sciencedb.02284 oder https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284 hinterlegt. Die in ESM dargestellten Daten können nach angemessener Prüfung an Rune E. Kuhre gesendet werden.
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Veröffentlichungsdatum: 28. Oktober 2022
