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Die meisten Stoffwechselstudien an Mäusen werden bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Mäuse unter diesen Bedingungen im Gegensatz zu Menschen viel Energie aufwenden, die die innere Temperatur aufrechterhalten. Hier beschreiben wir das normale Gewicht und die durch Ernährung induzierte Fettleibigkeit (DIO) in C57BL/6J-Mäusen, die Chow Chow Chow oder eine 45% hohe Fettdiät fütterten. Mäuse wurden 33 Tage bei 22, 25, 27,5 und 30 ° C in einem indirekten Kalorimetriesystem platziert. Wir zeigen, dass der Energieverbrauch linear von 30 ° C auf 22 ° C zunimmt und in beiden Mausmodellen bei 22 ° C um etwa 30% höher ist. Bei normalen Gewichtsmäusen entgegenwirkte die Nahrungsaufnahme EE. Umgekehrt verringerten DIO -Mäuse die Nahrungsaufnahme nicht, wenn EE abnahm. Somit hatten Mäuse bei 30 ° C am Ende der Studie ein höheres Körpergewicht, Fettmasse und Plasmaglycerin und Triglyceride als Mäuse bei 22 ° C. Das Ungleichgewicht bei DIO-Mäusen kann auf eine erhöhte Diät für Vergnügen zurückzuführen sein.
Die Maus ist das am häufigsten verwendete Tiermodell für die Untersuchung der menschlichen Physiologie und Pathophysiologie und ist häufig das Standardtier, das in den frühen Stadien der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln verwendet wird. Mäuse unterscheiden sich jedoch auf verschiedene wichtige physiologische Weise vom Menschen, und während eine allometrische Skalierung in gewissem Maße verwendet werden kann, um sich zum Menschen zu übersetzen, liegen die großen Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen in Thermoregulation und Energiehomöostase. Dies zeigt eine grundlegende Inkonsistenz. Die durchschnittliche Körpermasse von erwachsenen Mäusen ist mindestens tausendmal geringer als die von Erwachsenen (50 g gegenüber 50 kg), und das Verhältnis von Oberfläche zu Masse unterscheidet sich aufgrund der von MeE beschriebenen nichtlinearen geometrischen Transformation um etwa das 400-fache . Gleichung 2. Infolgedessen verlieren Mäuse im Vergleich zu ihrem Volumen deutlich mehr Wärme, sodass sie temperaturfreundlicher sind, anfälliger für Unterkühlung und eine durchschnittliche basale Stoffwechselrate zehnmal höher als die des Menschen. Bei der Standardraumtemperatur (~ 22 ° C) müssen Mäuse ihren Gesamtenergieverbrauch (EE) um etwa 30% erhöhen, um die Kernkörpertemperatur aufrechtzuerhalten. Bei niedrigeren Temperaturen steigt EE um etwa 50% und 100% bei 15 und 7 ° C im Vergleich zu EE bei 22 ° C noch stärker an. Daher führen Standard -Wohnbedingungen zu einer Kaltstressreaktion, die die Übertragbarkeit von Mausergebnissen auf den Menschen beeinträchtigen könnte, da Menschen, die in modernen Gesellschaften leben Temperatur, wenn wir eine thermoneutrale Zone (TNZ) um uns herum erstellen. Band, die nur 2–4 ° C7,8 überschreitet. In der Tat hat dieser wichtige Aspekt in den letzten Jahren erhebliche Aufmerksamkeit erhalten, 7,8,9,10,11,12 und vorgeschlagen wurde, dass einige „Artenunterschiede“ durch gemindert werden können durch Erhöhung der Schalentemperatur 9. Es gibt jedoch keinen Konsens über den Temperaturbereich, der bei Mäusen thermoneuter ist. Ob die niedrigere kritische Temperatur im thermoneutralen Bereich in Einknee-Mäusen näher an 25 ° C oder näher an 30 ° C4, 7, 8, 10, 12 liegt, bleibt umstritten. EE und andere Stoffwechselparameter waren auf Stunden bis Tage begrenzt, weshalb das Ausmaß, in dem eine längere Exposition gegenüber verschiedenen Temperaturen die Stoffwechselparameter wie das Körpergewicht beeinflussen kann, unklar ist. Konsum, Substratnutzung, Glukosetoleranz sowie Plasma-Lipid- und Glukosekonzentrationen sowie Appetitregulierhormone. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, inwieweit die Ernährung diese Parameter beeinflussen kann (DIO-Mäuse auf einer fettreichen Diät können sich stärker auf eine (hedonische) Ernährung (hedonische) ausgerichtet sein). Um weitere Informationen zu diesem Thema zu erhalten, untersuchten wir den Effekt der Aufzuchttemperatur auf die oben genannten metabolischen Parameter bei männlichen Mäusen mit normalem Gewicht und männlicher Mäuse (DIO) auf 45% fettreicher Diät. Die Mäuse wurden mindestens drei Wochen lang bei 22, 25, 27,5 oder 30 ° C gehalten. Die Temperaturen unter 22 ° C wurden nicht untersucht, da das Standardgehäuse selten unter der Raumtemperatur liegt. Wir fanden heraus, dass normalgewichtige und einkreisende DIO-Mäuse ähnlich auf Änderungen der Gehäusetemperatur in Bezug auf EE und unabhängig von der Gehäusebedingung (mit oder ohne Schutzmaterial) reagierten. Während Mäuse mit normalem Gewicht ihre Nahrungsaufnahme gemäß EE einstellten, war die Nahrungsaufnahme von DIO -Mäusen weitgehend unabhängig von EE, was dazu führte, dass Mäuse mehr an Gewicht zugenommen haben. Laut Körpergewichtsdaten zeigten Plasmakonzentrationen von Lipiden und Ketonkörpern, dass DIO -Mäuse bei 30 ° C einen positiveren Energiebilanz aufwiesen als Mäuse bei 22 ° C. Die zugrunde liegenden Gründe für Unterschiede im Gleichgewicht der Energieaufnahme und EE zwischen normalem Gewicht und DIO-Mäusen erfordern weitere Untersuchungen, können jedoch mit pathophysiologischen Veränderungen bei DIO-Mäusen und der Auswirkung von Vergnügen auf der Ernährung infolge einer fettleibigen Ernährung zusammenhängen.
EE stieg linear von 30 auf 22 ° C an und war bei 22 ° C im Vergleich zu 30 ° C um etwa 30% höher (Abb. 1a, b). Der Atemwechselkurs (RER) war unabhängig von der Temperatur (Abb. 1C, D). Die Nahrungsaufnahme stimmte mit der EE -Dynamik überein und erhöhte sich mit abnehmender Temperatur (auch ~ 30% höher bei 22 ° C im Vergleich zu 30 ° C (Abb. 1E, F). Wasseraufnahme. Volumen und Aktivitätsniveau hielten nicht von der Temperatur ab (Abb. 1g).
Männliche Mäuse (C57BL/6J, 20 Wochen alt, einzelne Gehäuse, n = 7) wurden eine Woche vor Beginn der Studie in Stoffwechselkäfigen bei 22 ° C untergebracht. Zwei Tage nach der Erfassung von Hintergrunddaten wurde die Temperatur in Schritten von 2 ° C um 06:00 Uhr pro Tag (Beginn der Lichtphase) erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, und die dunkle Phase (18: 00–06: 00 h) wird durch eine graue Box dargestellt. A Energieverbrauch (KCAL/H), B Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (KCAL/24 h), C Atemwechselkurs (VCO2/VO2: 0,7–1,0), diges RER in hellem und dunklem (VCO2/VO2) -Phase (Nullwert ist definiert als 0,7). E kumulative Nahrungsaufnahme (G), F 24H Gesamtnahrungsaufnahme, G 24H Wasseraufnahme (ML), H 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulative Aktivitätsniveau (M) und J Gesamtaktivitätsniveau (M/24H). ). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die für 24, 26, 28 und 30 ° C gezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse blieben während der gesamten Studie gefüttert. Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen der Einweg-ANOVA gefolgt, gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest. Sternchen weisen die Signifikanz für den Anfangswert von 22 ° C an, und die Schattierung zeigt eine Signifikanz zwischen anderen Gruppen an, wie angegeben. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0.0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0.0001. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001.Die Durchschnittswerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-192 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie bei normalen Gewichtsmäusen stieg EE linear mit abnehmender Temperatur an, und in diesem Fall war EE bei 22 ° C im Vergleich zu 30 ° C um etwa 30% höher (Abb. 2a, b). RER änderte sich bei unterschiedlichen Temperaturen nicht (Abb. 2C, D). Im Gegensatz zu normalen Gewichtsmäusen stimmte die Nahrungsaufnahme nicht mit EE als Funktion der Raumtemperatur überein. Die Nahrungsaufnahme, die Wasseraufnahme und das Aktivitätsniveau waren unabhängig von der Temperatur (Abb. 2E - J).
Männliche (C57BL/6J, 20 Wochen) DIO -Mäuse wurden eine Woche vor Beginn der Studie in metabolischen Käfigen bei 22 ° C einzeln untergebracht. Mäuse können 45% HFD ad libitum verwenden. Nach zwei Tagen wurden nach Akklimatisierung die Basisdaten gesammelt. Anschließend wurde die Temperatur jeden zweiten Tag um 06:00 Uhr (Beginn der Lichtphase) in Schritten von 2 ° C erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, und die dunkle Phase (18: 00–06: 00 h) wird durch eine graue Box dargestellt. A Energieverbrauch (KCAL/H), B Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (KCAL/24 h), C Atemwechselkurs (VCO2/VO2: 0,7–1,0), diges RER in hellem und dunklem (VCO2/VO2) -Phase (Nullwert ist definiert als 0,7). E kumulative Nahrungsaufnahme (G), F 24H Gesamtnahrungsaufnahme, G 24H Wasseraufnahme (ML), H 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulative Aktivitätsniveau (M) und J Gesamtaktivitätsniveau (M/24H). ). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die für 24, 26, 28 und 30 ° C gezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Mäuse wurden bis zum Ende der Studie bei 45% HFD gehalten. Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen der Einweg-ANOVA gefolgt, gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest. Sternchen weisen die Signifikanz für den Anfangswert von 22 ° C an, und die Schattierung zeigt eine Signifikanz zwischen anderen Gruppen an, wie angegeben. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0.0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0.0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001.Die Durchschnittswerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-192 Stunden) berechnet. n = 7.
In einer anderen Reihe von Experimenten untersuchten wir den Effekt der Umgebungstemperatur auf die gleichen Parameter, diesmal jedoch zwischen Gruppen von Mäusen, die ständig bei einer bestimmten Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden in vier Gruppen unterteilt, um statistische Veränderungen im Mittelwert und der Standardabweichung von Körpergewicht, Fett und normalem Körpergewicht zu minimieren (Abb. 3a - C). Nach 7 Tagen Akklimatisierung wurden 4,5 Tage EE aufgezeichnet. EE wird sowohl während der Tageslichtstunden als auch nachts signifikant von der Umgebungstemperatur beeinflusst (Abb. 3D) und steigt linear an, wenn die Temperatur von 27,5 ° C auf 22 ° C abnimmt (Abb. 3E). Im Vergleich zu anderen Gruppen war die RER der 25 ° C -Gruppe etwas reduziert, und es gab keine Unterschiede zwischen den verbleibenden Gruppen (Abb. 3f, G). Die Nahrungsaufnahme parallel zum EE -Muster A erhöhte sich bei 22 ° C um ungefähr 30% im Vergleich zu 30 ° C (Fig. 3H, I). Der Wasserverbrauch und die Aktivitätsniveaus unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Abb. 3J, K). Die Exposition gegenüber verschiedenen Temperaturen für bis zu 33 Tage führte nicht zu Unterschieden im Körpergewicht, der Magermasse und der Fettmasse zwischen den Gruppen (Abb. 3n-S), sondern führte zu einer Abnahme der Magermasse von ungefähr 15% im Vergleich zu Selbstberichtete Bewertungen (Abb. 3n-S). 3b, r, c)) und die Fettmasse stieg um mehr als 2 -mal (von ~ 1 g bis 2–3 g, Fig. 3C, t, c). Leider hat der 30 ° C -Schrank Kalibrierungsfehler und kann keine genauen EE- und RER -Daten liefern.
- Körpergewicht (a), magere Masse (b) und Fettmasse (c) nach 8 Tagen (einen Tag vor der Übertragung in das Zobelsystem). D Energieverbrauch (kcal/h). E durchschnittlicher Energieverbrauch (0–108 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). F Atemwechselverhältnis (RER) (VCO2/VO2). G Mean RER (VCO2/VO2). h Gesamtnahrungsaufnahme (G). Ich meine Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamtwasserverbrauch (ML). K Durchschnittlicher Wasserverbrauch (ml/24 h). l kumulatives Aktivitätsniveau (M). M Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). N Körpergewicht am 18. Tag, o Veränderung des Körpergewichts (vom 8. bis 18. Tag), p magere Masse am 18. Tag, q Veränderung der mageren Masse (vom 8. bis 18. Tag), R -Fettmasse am 18. Tag 18 und Veränderung der Fettmasse (von -8 bis 18 Tagen). Die statistische Signifikanz von wiederholten Maßnahmen wurde von Oneway-Anova gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest getestet. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0.0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0.0001. *P <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001.Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die dunkle Phase (18: 00-06: 00 h) wird durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte auf den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die Durchschnittswerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-108 Stunden) berechnet. n = 7.
Die Mäuse wurden zu Studienbeginn in Körpergewicht, Magermasse und Fettmasse (Abb. 4A - C) übereinstimmen und bei 22, 25, 27,5 und 30 ° C wie in Studien mit normalen Gewichtsmäusen gehalten. . Beim Vergleich von Gruppen von Mäusen zeigte die Beziehung zwischen EE und Temperatur eine ähnliche lineare Beziehung mit der Temperatur über die Zeit bei denselben Mäusen. Somit verbrauchten Mäuse bei 22 ° C etwa 30% mehr Energie als Mäuse bei 30 ° C (Abb. 4d, e). Bei der Untersuchung der Effekte bei Tieren hatte die Temperatur nicht immer RER (Abb. 4f, G). Die Nahrungsaufnahme, die Wasseraufnahme und die Aktivität wurden durch die Temperatur nicht signifikant beeinflusst (Abb. 4H - M). Nach 33 Tagen der Aufzucht hatten Mäuse bei 30 ° C ein signifikant höheres Körpergewicht als Mäuse bei 22 ° C (Abb. 4N). Im Vergleich zu ihren jeweiligen Basispunkten hatten Mäuse, die bei 30 ° C auferlegt wurden, signifikant höhere Körpergewichte als bei 22 ° C aufgebrannte Mäuse (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts: 4O). Die relativ höhere Gewichtszunahme war eher auf eine Zunahme der Fettmasse (Abb. 4p, q) als auf eine Zunahme der Magermasse zurückzuführen (Abb. 4R, s). In Übereinstimmung mit dem niedrigeren EE -Wert bei 30 ° C wurde die Expression mehrerer Fledermaus -Gene, die die Fledermausfunktion/-aktivität erhöhen, bei 30 ° C im Vergleich zu 22 ° C reduziert: ADRA1A, ADRB3 und PRDM16. Andere Schlüsselgene, die auch die Fledermausfunktion/-aktivität erhöhen, waren nicht beeinflusst: SEMA3A (Neuritenwachstumsregulation), TFAM (mitochondriale Biogenese), ADRB1, ADRA2A, PCK1 (Gluconeogenese) und CPT1A. Überraschenderweise nahm UCP1 und VEGF-A, assoziiert mit einer erhöhten thermogenen Aktivität, in der 30 ° C-Gruppe nicht ab. Tatsächlich waren die UCP1-Spiegel bei drei Mäusen höher als in der 22 ° C-Gruppe, und VEGF-A und ADRB2 waren signifikant erhöht. Im Vergleich zur 22 ° C -Gruppe zeigten Mäuse bei 25 ° C und 27,5 ° C keine Änderung (ergänzende Abbildung 1).
- Körpergewicht (a), magere Masse (b) und Fettmasse (c) nach 9 Tagen (einen Tag vor der Übertragung in das Zobelsystem). D Energieverbrauch (EE, Kcal/H). E durchschnittlicher Energieverbrauch (0–96 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). F Atemwechselverhältnis (RER, VCO2/VO2). G Mean RER (VCO2/VO2). h Gesamtnahrungsaufnahme (G). Ich meine Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamtwasserverbrauch (ML). K Durchschnittlicher Wasserverbrauch (ml/24 h). l kumulatives Aktivitätsniveau (M). M Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). N Körpergewicht am Tag 23 (g), o Veränderung des Körpergewicht Masse (g) im Vergleich zu Tag 8, Tag 23 im Vergleich zum 8. Tag. Die statistische Signifikanz von wiederholten Maßnahmen wurde von Oneway-Anova gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest getestet. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0.0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001. *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *P <0,05 ， *** p <0,001 ， **** p <0,0001。 *Р <0,05, *** р <0,001, **** р <0.0001. *P <0,05, *** p <0,001, **** p <0,0001.Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die dunkle Phase (18: 00-06: 00 h) wird durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte auf den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-96 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie Menschen schaffen Mäuse häufig Mikroumgebungen, um den Wärmeverlust für die Umwelt zu verringern. Um die Bedeutung dieser Umgebung für EE zu quantifizieren, haben wir EE bei 22, 25, 27,5 und 30 ° C mit oder ohne Lederwächter und Nistmaterial bewertet. Bei 22 ° C reduziert die Zugabe von Standardschalen die EE um etwa 4%. Die anschließende Zugabe von Nistmaterial reduzierte den EE um 3–4% (Abb. 5a, b). Es wurden keine signifikanten Änderungen der RER, der Nahrungsaufnahme, der Wasseraufnahme oder des Aktivitätsniveaus bei der Zugabe von Häusern oder Häuten + Betten beobachtet (Abbildung 5i - P). Die Zugabe von Haut- und Nistmaterial reduzierte EE auch signifikant bei 25 und 30 ° C, die Reaktionen waren jedoch quantitativ kleiner. Bei 27,5 ° C wurde kein Unterschied beobachtet. In diesen Experimenten nahm EE mit zunehmender Temperatur in diesen Experimenten ab, in diesem Fall etwa 57% niedriger als EE bei 30 ° C im Vergleich zu 22 ° C (5C - H). Die gleiche Analyse wurde nur für die Lichtphase durchgeführt, in der sich das EE näher an der Basalstoffwechselrate befand, da in diesem Fall die Mäuse größtenteils in der Haut ruhten, was zu vergleichbaren Effektgrößen bei verschiedenen Temperaturen führte (ergänzende Abb. 2A - H) .
Daten für Mäuse aus Schutz und Nistmaterial (Dunkelblau), Zuhause, aber kein Nestmaterial (hellblau) sowie Heim- und Nestmaterial (orange). Energieverbrauch (EE, Kcal/h) für die Räume A, C, E und G bei 22, 25, 27,5 und 30 ° C, B, D, F und H bedeutet EE (kcal/h). IP -Daten für Mäuse, die bei 22 ° C untergebracht sind: I Atemfrequenz (RER, VCO2/VO2), J Mittelwert RER (VCO2/VO2), K Kumulative Nahrungsaufnahme (G), L durchschnittliche Nahrungsaufnahme (G/24 h), m Gesamtwasseraufnahme (ML), N durchschnittliche Wasseraufnahme AUC (ML/24H), O Gesamtaktivität (M), P -Durchschnittsaktivitätsniveau (M/24H). Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die dunkle Phase (18: 00-06: 00 h) wird durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte auf den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die statistische Signifikanz von wiederholten Maßnahmen wurde von Oneway-Anova gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest getestet. *P <0,05, ** p <0,01. *P <0,05, ** p <0,01. *Р <0,05, ** р <0,01. *P <0,05, ** p <0,01. *P <0,05 ， ** p <0,01。 *P <0,05 ， ** p <0,01。 *Р <0,05, ** р <0,01. *P <0,05, ** p <0,01.Die Durchschnittswerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0-72 Stunden) berechnet. n = 7.
Bei normalen Gewichtsmäusen (2-3 Stunden Fasten) führte die Aufzucht bei verschiedenen Temperaturen nicht zu signifikanten Unterschieden in den Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, ALT und AST, aber HDL als Funktion der Temperatur. Abbildung 6a-e). Nüchternplasmakonzentrationen von Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon unterschieden sich ebenfalls nicht zwischen den Gruppen (6G-J). Am Tag des Glukosetoleranztests (nach 31 Tagen bei unterschiedlichen Temperaturen) betrug der Basis-Blutzuckerspiegel (5-6 Stunden Fasten) ungefähr 6,5 mm, ohne dass die Gruppen einen Unterschied zwischen den Gruppen haben. Die Verabreichung von oralen Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (IAUCs) (15–120 min) waren in der Gruppe von Mäusen, die bei 30 ° C untergebracht waren <0,05 - P <0,0001, Fig. 6k, L) im Vergleich zu den Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 ° C untergebracht waren (was sich nicht zwischeneinander unterschieden). Die Verabreichung von oralen Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (IAUCs) (15–120 min) waren in der Gruppe von Mäusen, die bei 30 ° C untergebracht waren <0,05 - P <0,0001, Fig. 6k, L) im Vergleich zu den Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 ° C untergebracht waren (was sich nicht untereinander unterschieden). Пер sowie концентрация, та и п пладь пwor (отдельные вреgst различались между собой). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (IAUC) (15–120 min) waren in der 30 ° C -Mäusegruppe niedriger (separate Zeitpunkte: p <0,05– P <0,0001, Fig. 6k, L) im Vergleich zu Mäusen bei 22, 25 und 27,5 ° C (was sich nicht voneinander unterschieden).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度 ， 但在 30 ° C 饲养的小鼠组中 ， 峰值浓度和曲线下增加面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点： P <0,05 - P <0,0001 ， 图 6k ， L ）与饲养在 22、25 和 27,5 ° C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。"点 ： ： p <0,05 - p < 0,0001 ， 图 6K ， L ）与饲养在 22、25 和 27,5 ° C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die Fläche unter der Kurve (IAUC) (15–120 min) waren in der Mäusegruppe mit 30 ° C (alle Zeitpunkte) niedriger.: P <0,05 - P <0.0001, рис. : P <0,05 - P <0,0001, Abb.6l, l) im Vergleich zu Mäusen bei 22, 25 und 27,5 ° C (kein Unterschied voneinander).
Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon sind nach 33 Tagen der Fütterung bei der angegebenen Temperatur gezeigt . Mäuse wurden 2-3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Die Ausnahme war ein oraler Glukosetoleranztest, der zwei Tage vor dem Ende der Studie an Mäusen 5-6 Stunden lang durchgeführt wurde und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurde. Die Mäuse wurden mit 2 g/kg Körpergewicht herausgefordert. Der Bereich unter den Kurvendaten (L) wird als inkrementelle Daten (IAUC) ausgedrückt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Punkte repräsentieren einzelne Proben. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7.
Bei DIO-Mäusen (ebenfalls 2-3 Stunden) unterschieden sich Plasma-Cholesterin-, HDL-, ALT-, AST- und FFA-Konzentrationen nicht zwischen den Gruppen. Sowohl TG als auch Glycerin waren in der 30 ° C -Gruppe im Vergleich zur 22 ° C -Gruppe signifikant erhöht (7A -H). Im Gegensatz dazu war 3-GB bei 30 ° C etwa 25% niedriger als 22 ° C (Abbildung 7b). Obwohl die bei 22 ° C gehaltenen Mäuse eine Gesamtpositivitätsbilanz aufwiesen, wie durch Gewichtszunahme, legen Unterschiede in den Plasmakonzentrationen von TG, Glycerin und 3-HB nahe, dass Mäuse bei 22 ° C bei der Probenahme weniger als bei 22 ° waren C. ° C. Mäuse, die bei 30 ° C aufgezogen wurden, befanden sich in einem relativ energetischeren negativen Zustand. In Übereinstimmung damit waren die Leberkonzentrationen von extrahierbarem Glycerin und TG, nicht Glykogen und Cholesterin, in der 30 ° C-Gruppe höher (ergänzende Fig. 3A-D). Um untersuchen vivo. und Freisetzung von Glycerin. In allen experimentellen Gruppen zeigten Fettgewebeproben aus epididymalen undguinalen Depots mindestens einen zweifachen Anstieg der Glycerin- und FFA-Produktion als Reaktion auf die Isoproterenol-Stimulation (ergänzende Fig. 4A-D). Es wurde jedoch keine Auswirkung der Schalentemperatur auf basale oder isoproterol-stimulierte Lipolyse gefunden. In Übereinstimmung mit höherem Körpergewicht und Fettmasse waren die Plasma -Leptinspiegel in der Gruppe von 30 ° C signifikant höher als in der 22 ° C -Gruppe (Abbildung 7i). Im Gegenteil unterschieden sich die Plasmaspiegel von Insulin und C-Peptid nicht zwischen den Temperaturgruppen bis 30 ° C. AUS. Gruppe C (Abb. 7L). FGF21 unterschieden sich nicht zwischen verschiedenen Temperaturgruppen (7M). Am Tag der OGTT betrug der Baseline -Blutzucker ungefähr 10 mm und unterschied sich nicht zwischen Mäusen, die bei verschiedenen Temperaturen untergebracht waren (Abb. 7N). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte den Blutzuckerspiegel und erreichte in allen Gruppen in einer Konzentration von etwa 18 mm 15 Minuten nach der Dosierung ihren Höhepunkt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der IAUC (15–120 min) und den Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Dosis (15, 30, 60, 90 und 120 min) (Abbildung 7n, o).
Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid, Glucagon und FGF21 wurden nach 33 Tagen der Fütterung bei erwachsenen männlichen DIO (AO) -Mäusen gezeigt. angegebene Temperatur. Mäuse wurden 2-3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Der orale Glukosetoleranztest war eine Ausnahme, da er zwei Tage vor dem Ende der Studie bei Mäusen, die 5-6 Stunden lang gefastet wurden und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurden, in einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht durchgeführt wurde. Der Bereich unter den Kurvendaten (O) wird als inkrementelle Daten (IAUC) angezeigt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Punkte repräsentieren einzelne Proben. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7. *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05 ， ** p <0,01 ， ** p <0,001 ， **** p <0,0001 ， n = 7。 *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0.0001, n = 7. *P <0,05, ** p <0,01, ** p <0,001, **** p <0,0001, n = 7.
Die Übertragbarkeit von Nagetierdaten an den Menschen ist ein komplexes Thema, das eine zentrale Rolle bei der Interpretation der Bedeutung von Beobachtungen im Kontext der physiologischen und pharmakologischen Forschung spielt. Aus wirtschaftlichen Gründen und zur Erleichterung der Forschung werden Mäuse häufig bei Raumtemperatur unter ihrer thermoneutralen Zone gehalten, was zur Aktivierung verschiedener kompensatorischer physiologischer Systeme führt, die die Stoffwechselrate erhöhen und die Translatabilität möglicherweise beeinträchtigen9. Daher kann die Exposition von Mäusen gegenüber Erkältung Mäuse gegen durch Ernährung induzierte Fettleibigkeit resistent machen und bei Streptozotocin-behandelten Ratten aufgrund des erhöhten nicht-insulinabhängigen Glukosetransports eine Hyperglykämie verhindern. Es ist jedoch nicht klar Auf die in der Lage waren, eine Zunahme der EE mit einer Zunahme der Nahrungsaufnahme auszugleichen. Die in diesem Artikel vorgestellte Studie zielt darauf ab, dieses Thema Klarheit zu verleihen.
Wir zeigen, dass EE bei normalem Gewicht erwachsenen Mäusen und männlichen DIO -Mäusen umgekehrt mit der Raumtemperatur zwischen 22 und 30 ° C zusammenhängt. Somit war EE bei 22 ° C etwa 30% höher als bei 30 ° C. in beiden Mausmodellen. Ein wichtiger Unterschied zwischen Normalgewicht Mäusen und DIO -Mäusen besteht jedoch darin, dass Mäuse mit normalem Gewicht bei niedrigeren Temperaturen durch Einstellung der Nahrungsaufnahme entsprechend mit EE übereinstimmten, die Nahrungsaufnahme von DIO -Mäusen auf unterschiedlichen Niveaus variierte. Die Studientemperaturen waren ähnlich. Nach einem Monat erhielten DIO -Mäuse bei 30 ° C mehr Körpergewicht und Fettmasse als Mäuse bei 22 ° C, während normale Menschen bei der gleichen Temperatur und für den gleichen Zeitraum nicht zu Fieber führten. Abhängiger Unterschied im Körpergewicht. Gewicht Mäuse. Im Vergleich zu Temperaturen in der Nähe von thermoneutralem oder bei Raumtemperatur führte das Wachstum bei Raumtemperatur zu Mäusen mit DIO oder normalem Gewicht bei einer fettreichen Diät, jedoch nicht zu einer normalen Maus -Diät, um relativ weniger Gewicht zuzunehmen. Körper. Unterstützt durch andere Studien 17,18,19,20,21, aber nicht von All22,23.
Die Fähigkeit, eine Mikroumgebung zur Verringerung des Wärmeverlusts zu schaffen, wird angenommen, dass die thermische Neutralität auf die linke, 12, 12. In unserer Studie wurde sowohl die Zugabe von Nistmaterial als auch die Verschleierung von EE reduziert, aber nicht zu einer thermischen Neutralität bis zu 28 ° C. Unsere Daten stützen daher nicht, dass der Tiefpunkt der Thermoneutralität bei erwachsenen Einknee-Mäusen mit oder ohne umweltfreundliche Häuser 26-28 ° C betragen sollte, wie gezeigt8,12, aber andere Studien, die Thermoneutralität zeigen. Temperaturen von 30 ° C in Tiefpunktmäusen7, 10, 24. Um die Sache zu komplizieren, wurde gezeigt, dass der thermoneutrale Punkt bei Mäusen tagsüber nicht statisch ist Produktion als Ergebnis von Aktivität und diätinduzierter Thermogenese. Somit erweist sich in der Lichtphase der untere Punkt der thermischen Neutralität ~ 29 ° ° und in der dunklen Phase ~ 33 ° ° C25.
Letztendlich wird die Beziehung zwischen Umgebungstemperatur und Gesamtenenergieverbrauch durch Wärmeableitung bestimmt. In diesem Zusammenhang ist das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eine wichtige Determinante für die thermische Empfindlichkeit, die sowohl die Wärmeabteilung (Oberfläche) als auch die Wärmeerzeugung (Volumen) beeinflusst. Zusätzlich zur Oberfläche wird auch die Wärmeübertragung durch Isolierung (Wärmeübertragungsrate) bestimmt. Beim Menschen kann die Fettmasse den Wärmeverlust verringern, indem sie eine Isolierbarriere um die Körperhülle erzeugt, und es wurde vermutet, dass die Fettmasse auch für die thermische Isolierung bei Mäusen wichtig ist, wodurch der thermoneutrale Punkt gesenkt und die Temperaturempfindlichkeit unter dem thermischen neutralen Punkt (thermisch neutraler Punkt ( Kurve Neigung). Umgebungstemperatur im Vergleich zu EE) 12. Unsere Studie wurde nicht so konzipiert, dass diese mutmaßliche Beziehung direkt bewertet wurde, da die Daten zur Körperzusammensetzung 9 Tage vor der Sammlung der Energieverbrauchsdaten gesammelt wurden und die Fettmasse während der gesamten Studie nicht stabil war. Da jedoch normale Gewichts- und DIO-Mäuse trotz mindestens 5-facher Unterschied in der Fettmasse bei 30 ° C 30% EE bei 22 ° C aufweisen, stützen unsere Daten nicht, dass Fettleibigkeit eine grundlegende Isolierung liefern sollte. Faktor, zumindest nicht im untersuchten Temperaturbereich. Dies steht im Einklang mit anderen Studien, die besser entwickelt wurden, um diese 4,24 zu untersuchen. In diesen Studien war die isolierende Wirkung von Fettleibigkeit gering, aber Fell lieferte 30-50% der gesamten thermischen Isolierung4,24. Bei toten Mäusen stieg die thermische Leitfähigkeit jedoch unmittelbar nach dem Tod um etwa 450% an, was darauf hindeutet, dass die isolierende Wirkung des Fell für physiologische Mechanismen, einschließlich Vasokonstriktion, zur Arbeit erforderlich ist. Zusätzlich zu den Artenunterschieden im Fell zwischen Mäusen und Menschen kann die schlechte Isolierwirkung von Fettleibigkeit bei Mäusen auch durch die folgenden Überlegungen beeinflusst werden: Der Isolierfaktor der menschlichen Fettmasse wird hauptsächlich durch subkutane Fettmasse (Dicke) 26,27 vermittelt. Typischerweise bei Nagetieren weniger als 20% des gesamten Tierfett28. Darüber hinaus ist die Gesamtfettmasse möglicherweise nicht einmal ein suboptimales Maß für die thermische Isolierung eines Individuums, da argumentiert wurde, dass eine verbesserte thermische Isolierung durch den unvermeidlichen Anstieg der Oberfläche (und daher erhöhte Wärmeverlust) mit zunehmender Fettmasse ausgeglichen wird. .
Bei Mäusen mit normalem Gewicht veränderten sich die Nüchternplasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT und AST bei verschiedenen Temperaturen fast 5 Wochen nicht, wahrscheinlich weil die Mäuse im selben Zustand der Energiebilanz waren. waren in Gewicht und Körperzusammensetzung gleich am Ende der Studie. In Übereinstimmung mit der Ähnlichkeit der Fettmasse gab es auch keine Unterschiede in den Plasma-Leptinspiegeln oder in Nüchterninsulin, C-Peptid und Glucagon. Weitere Signale wurden bei DIO -Mäusen gefunden. Obwohl Mäuse bei 22 ° C in diesem Zustand auch keine negative Energiebilanz des Gesamts aufwiesen hohe Ketone. Produktion durch den Körper (3-GB) und eine Abnahme der Konzentration von Glycerin und TG im Plasma. Temperaturabhängige Unterschiede in der Lipolyse scheinen jedoch nicht das Ergebnis von intrinsischen Veränderungen des epididymalen oder inguinalen Fetts zu sein, wie z. Gruppen ähneln einander. Obwohl wir in der aktuellen Studie keinen sympathischen Ton untersucht haben, haben andere festgestellt, dass er (basierend auf Herzfrequenz und mittlerem arteriellem Druck) linear mit der Umgebungstemperatur bei Mäusen zusammenhängt und bei 30 ° C ungefähr niedriger ist als bei 22 ° C 20% C Daher können temperaturabhängige Unterschiede im sympathischen Ton eine Rolle in der Lipolyse in unserer Studie spielen, aber da eine Zunahme des sympathischen Tones eher die Lipolyse stimuliert, können andere Mechanismen diesem entgegenwirken Abnahme kultivierter Mäuse. Potenzielle Rolle bei der Aufschlüsselung von Körperfett. Raumtemperatur. Darüber hinaus wird ein Teil der stimulierenden Wirkung des sympathischen Tonus auf die Lipolyse indirekt durch starke Hemmung der Insulinsekretion vermittelt, wodurch die Wirkung von Insulin-Unterbrechung der Supplementierung auf Lipolyse30 hervorgehoben wird nicht genug, um die Lipolyse zu verändern. Stattdessen stellten wir fest, dass Unterschiede im Energiestatus höchstwahrscheinlich zu diesen Unterschieden bei DIO -Mäusen beigetragen haben. Die zugrunde liegenden Gründe, die zu einer besseren Regulierung der Nahrungsaufnahme mit EE in normalen Gewicht Mäusen führen, erfordern weitere Untersuchungen. Im Allgemeinen wird die Nahrungsaufnahme jedoch durch homöostatische und hedonische Cues 31,32,33 kontrolliert. Obwohl es eine Debatte darüber gibt, welcher der beiden Signale quantitativ wichtiger ist, ist 31,32,33 bekannt Homöostase. . - Regulierte Nahrungsaufnahme34,35,36. Daher kann das erhöhte hedonische Fütterungsverhalten von DIO -Mäusen, die mit 45% HFD behandelt wurden, einer der Gründe sein, warum diese Mäuse die Nahrungsaufnahme mit EE nicht ausgleichen. Interessanterweise wurden auch Unterschiede in den Appetit- und Blutzuckerregulierungshormonen bei den temperaturgesteuerten DIO-Mäusen beobachtet, jedoch nicht bei normalen Mäusen. Bei DIO -Mäusen nahmen die Plasma -Leptinspiegel mit der Temperatur und der Glucagon -Spiegel mit der Temperatur ab. Inwieweit die Temperatur diese Unterschiede direkt beeinflussen kann stark korreliert37. Die Interpretation des Glucagon -Signals ist jedoch rätselhafter. Wie bei Insulin wurde die Glucagon -Sekretion durch einen Anstieg des sympathischen Tons stark gehemmt, aber der höchste sympathische Ton wurde voraussichtlich in der 22 ° C -Gruppe sein, die die höchsten Plasma -Glucagon -Konzentrationen aufwies. Insulin ist ein weiterer starker Regulator des Plasma -Glucagon, und Insulinresistenz und Typ -2 -Diabetes sind stark mit dem Fasten und postprandialen Hyperglucagonemie 38, 39 verbunden. Die DIO -Mäuse in unserer Studie waren jedoch ebenfalls unempfindlich inempfindlich, so dass dies auch nicht der Hauptfaktor für die Zunahme der Glucagon -Signalübertragung in der 22 ° C -Gruppe sein konnte. Der Leberfettgehalt ist auch positiv mit einer Erhöhung der Plasmakonzentration der Plasma verbunden, deren Mechanismen wiederum die Leberglucagon-Resistenz, eine verminderte Harnstoffproduktion, erhöhte zirkulierende Aminosäurekonzentrationen und erhöhte Aminosäuresäure-stimulierte Glucagon-Sekretion40,41 umfassen können. 42. Da sich jedoch die extrahierbaren Konzentrationen von Glycerin und TG in unserer Studie nicht zwischen Temperaturgruppen unterschieden, konnte dies auch kein potenzieller Faktor für die Zunahme der Plasmakonzentrationen in der 22 ° C -Gruppe sein. Triiodothyronin (T3) spielt eine entscheidende Rolle bei der Gesamtstoffwechselrate und der Einleitung der Stoffwechselverteidigung gegen Unterkühlung43,44. Somit ist die Plasma -T3 -Konzentration, möglicherweise kontrolliert durch zentral vermittelte Mechanismen, 45,46 Erhöhungen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen unter weniger als thermoneutralen Bedingungen47, obwohl der Anstieg des Menschen kleiner ist, was für Mäuse mehr prädisponiert ist. Dies steht im Einklang mit dem Wärmeverlust der Umwelt. Wir haben die Plasma -T3 -Konzentrationen in der aktuellen Studie nicht gemessen, aber die Konzentrationen waren in der 30 ° C -Gruppe möglicherweise niedriger T3 erhöht dosisabhängiges Plasmaglucagon. Es wurde berichtet, dass Schilddrüsenhormone die FGF21 -Expression in der Leber induzieren. Wie Glucagon nahmen auch die Plasma -FGF21 -Konzentrationen mit Plasma -T3 -Konzentrationen (ergänzende Fig. 5B und Lit. 48) zu, im Vergleich zu Glucagon waren die FGF21 -Plasmakonzentrationen in unserer Studie jedoch nicht durch die Temperatur beeinflusst. Die zugrunde liegenden Gründe für diese Diskrepanz erfordern eine weitere Untersuchung, aber die T3-gesteuerte FGF21-Induktion sollte bei höheren T3-Expositionen im Vergleich zu der beobachteten T3-gesteuerten Glucagon-Reaktion auftreten (ergänzende Abb. 5b).
Es wurde gezeigt, dass HFD stark mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und der Insulinresistenz (Marker) bei Mäusen verbunden ist, die bei 22 ° C auferlegt sind. HFD war jedoch weder mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz noch mit Insulinresistenz verbunden, wenn sie in einer thermoneutralen Umgebung (definiert als 28 ° C) 19 gezüchtet wurde. In unserer Studie wurde diese Beziehung bei DIO -Mäusen nicht repliziert, aber normale Gewichtsmäuse, die bei 30 ° C gehalten wurden, verbesserte die Glukosetoleranz signifikant. Der Grund für diesen Unterschied erfordert eine weitere Untersuchung, kann jedoch durch die Tatsache beeinflusst werden, dass die DIO-Mäuse in unserer Studie insulinresistent waren und 12 bis 20-mal höher als normale Gewichtsmäuse mit Nüchternplasma-C-Peptidkonzentrationen und Insulinkonzentrationen und Mäusen mit normalem Gewicht waren. und im Blut auf leeren Magen. Glukosekonzentrationen von etwa 10 mm (etwa 6 mm bei normalem Körpergewicht), was ein kleines Fenster für mögliche vorteilhafte Auswirkungen der Exposition gegenüber thermoneutralen Bedingungen zur Verbesserung der Glukosetoleranz zu hinterlassen scheint. Ein möglicher verwirrender Faktor ist, dass OGTT aus praktischen Gründen bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Somit hatten Mäuse, die bei höheren Temperaturen untergebracht sind, einen leichten kalten Schock, der die Glukoseabsorption/-clearung beeinflussen kann. Basierend auf ähnlichen Nüchternblutglukosekonzentrationen in verschiedenen Temperaturgruppen haben Änderungen der Umgebungstemperatur die Ergebnisse möglicherweise nicht signifikant beeinflusst.
Wie bereits erwähnt, wurde kürzlich hervorgehoben, dass eine Erhöhung der Raumtemperatur einige Reaktionen auf Kaltstress abschwächen kann, was die Übertragbarkeit von Mausdaten auf den Menschen in Frage stellt. Es ist jedoch nicht klar, wie optimal die optimale Temperatur ist, um Mäuse dazu zu halten, die menschliche Physiologie nachzuahmen. Die Antwort auf diese Frage kann auch vom Studienbereich und dem zu untersuchenden Endpunkt beeinflusst werden. Ein Beispiel hierfür ist die Wirkung der Ernährung auf die Ansammlung von Leberfett, die Glukosetoleranz und die Insulinresistenz19. In Bezug auf den Energieverbrauch sind einige Forscher der Ansicht, dass Thermonutralität die optimale Temperatur für die Aufzucht ist, da Menschen nur wenig zusätzliche Energie benötigen, um ihre Kernkörpertemperatur aufrechtzuerhalten, und sie definieren eine einzelne Rundentemperatur für erwachsene Mäuse mit 30 ° C7,10. Andere Forscher glauben, dass eine mit der Menschen vergleichbare Temperatur typischerweise mit erwachsenen Mäusen auf einem Knie 23-25 ° C beträgt, da sie feststellten, dass die Thermoneutralität 26-28 ° C beträgt und auf dem Menschen basiert, die etwa 3 ° C niedriger sind. Die hier als 23 ° C definierte niedrigere kritische Temperatur beträgt leicht 8,12. Unsere Studie stimmt mit mehreren anderen Studien überein, in denen die thermische Neutralität bei 26-28 ° C4, 7, 10, 11, 24, 25 nicht erreicht wird, was darauf hinweist, dass 23-25 ° C zu niedrig ist. Ein weiterer wichtiger Faktor, der in Bezug auf Raumtemperatur und Thermoneutralität bei Mäusen berücksichtigt werden muss, ist ein einzelner oder Gruppengehäuse. Wenn Mäuse in Gruppen und nicht einzeln untergebracht waren, wie in unserer Studie, wurde die Temperaturempfindlichkeit verringert, möglicherweise aufgrund der Überfüllung der Tiere. Die Raumtemperatur lag jedoch noch unter dem LTL von 25, wenn drei Gruppen verwendet wurden. Der vielleicht wichtigste Unterschied zwischen den Spezies in dieser Hinsicht ist die quantitative Bedeutung der Fledermausaktivität als Verteidigung gegen Unterkühlung. Während Mäuse ihren höheren Kalorienverlust durch Erhöhung der Fledermausaktivität weitgehend kompensierten, die bei 5 ° C über 60% EE allein beträgt, war der Beitrag der menschlichen Fledermausaktivität zu EE signifikant höher und viel kleiner. Die Reduzierung der Fledermausaktivität kann daher ein wichtiger Weg sein, um die menschliche Übersetzung zu erhöhen. Die Regulation der Fledermausaktivität ist komplex, wird jedoch häufig durch die kombinierten Wirkungen adrenerge Stimulation, Schilddrüsenhormone und UCP114,54,55,56,57 Expression vermittelt. Unsere Daten zeigen, dass die Temperatur im Vergleich zu Mäusen bei 22 ° C über 27,5 ° C angehoben werden muss, um Unterschiede in der Expression von BAT -Genen zu erkennen, die für die Funktion/Aktivierung verantwortlich sind. Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei 30 und 22 ° C weisen jedoch nicht immer auf eine Zunahme der Fledermausaktivität in der 22 ° C-Gruppe hin, da UCP1, ADRB2 und VEGF-A in der 22 ° C-Gruppe herunterreguliert wurden. Die Grundursache für diese unerwarteten Ergebnisse muss noch ermittelt werden. Eine Möglichkeit besteht darin, dass ihr erhöhter Ausdruck möglicherweise kein Signal einer erhöhten Raumtemperatur widerspiegelt, sondern einen akuten Effekt, dass sie am Tag der Entfernung von 30 ° C auf 22 ° C bewegt werden (die Mäuse erlebten diese 5-10 Minuten vor dem Start) . ).
Eine allgemeine Einschränkung unserer Studie ist, dass wir nur männliche Mäuse untersucht haben. Andere Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Geschlecht eine wichtige Überlegung in unseren primären Indikationen sein kann, da weibliche einknee-Mäuse aufgrund einer höheren thermischen Leitfähigkeit und der Aufrechterhaltung stärker kontrollierterer Kerntemperaturen temperaturempfindlicher sind. Darüber hinaus zeigten weibliche Mäuse (auf HFD) eine größere Assoziation der Energieaufnahme mit EE bei 30 ° C im Vergleich zu männlichen Mäusen, die mehr Mäuse des gleichen Geschlechts (in diesem Fall 20 ° C) 20 konsumierten. Somit ist bei weiblichen Mäusen der Unterthermonetralgehalt höher, hat jedoch das gleiche Muster wie bei männlichen Mäusen. In unserer Studie konzentrierten wir uns auf männliche einköpfige männliche Mäuse, da dies die Bedingungen sind, unter denen die meisten Stoffwechselstudien, die EE untersuchen, durchgeführt werden. Eine weitere Einschränkung unserer Studie bestand darin, dass die Mäuse während der gesamten Studie auf derselben Ernährung waren, was die Untersuchung der Bedeutung der Raumtemperatur für die metabolische Flexibilität ausschloss (gemessen an Änderungen der Nahrung in verschiedenen Makronährstoffzusammensetzungen). Bei weiblichen und männlichen Mäusen bei 20 ° C im Vergleich zu entsprechenden Mäusen bei 30 ° C gehalten.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass, wie in anderen Studien, LAP 1 Normalgewicht Mäuse thermoneutral über dem vorhergesagten 27,5 ° C sind. Darüber hinaus zeigt unsere Studie, dass Fettleibigkeit bei Mäusen mit normalem Gewicht oder DIO kein wichtiger Isolierfaktor ist, was zu ähnlichen Temperaturverhältnissen bei Mäusen mit DIO und normalem Gewicht führt. Während die Nahrungsaufnahme von Normalgewichtsmäusen mit dem EE übereinstimmte und somit ein stabiles Körpergewicht über den gesamten Temperaturbereich beibehielt, war die Nahrungsaufnahme von DIO -Mäusen bei unterschiedlichen Temperaturen gleich, was zu einem höheren Verhältnis von Mäusen bei 30 ° C führte . Bei 22 ° C hat mehr Körpergewicht zugenommen. Insgesamt sind systematische Studien, in denen die potenzielle Bedeutung des Lebenes unter den thermoneutralen Temperaturen untersucht wird, aufgrund der häufig beobachteten schlechten Verträglichkeit zwischen Maus- und Humanuntersuchungen erforderlich. In Fettleibigkeitsstudien kann beispielsweise eine teilweise Erklärung für die allgemein schlechtere Translatabilität auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass Studien zur Gewichtsreduktion von Maus in mäßig kalt gestressten Tieren aufgrund ihres erhöhten EE normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Übertriebener Gewichtsverlust im Vergleich zum erwarteten Körpergewicht einer Person, insbesondere wenn der Wirkungsmechanismus von der Erhöhung der EE abhängt, indem die Aktivität von BAP erhöht wird, die bei Raumtemperatur aktiver und aktiviert als bei 30 ° C aktiviert ist.
In Übereinstimmung mit dem dänischen Tierversuche (1987) und den National Institutes of Health (Veröffentlichung Nr. 85-23) und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz von Wirbeltier, der für experimentelle und andere wissenschaftliche Zwecke verwendet wird (Council of Europe Nr. 123, Strasburg , 1985).
Zwanzig Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden von Janvier Saint Berthevin Cedex, Frankreich, erhalten und wurden nach einem Hell von 12:12 Stunden Hell: Dunkelzyklus ad libbitum-Standard-Chow (Altromin 1324) und Wasser (~ 22 ° C) verabreicht. Raumtemperatur. Männliche DIO -Mäuse (20 Wochen) wurden aus demselben Lieferanten erhalten und erhielten ad libitum Zugang zu einer 45% hohen Fettdiät (Kat. Nr. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) und Wasser unter Aufzuchtbedingungen. Mäuse wurden eine Woche vor Beginn der Studie an die Umwelt angepasst. Zwei Tage vor dem Übergang in das indirekte Kalorimetriesystem wurden Mäuse gewogen, einem MRT -Scannen (Echomritm, TX, USA) unterzogen und in vier Gruppen unterteilt, die dem Körpergewicht, Fett und normalem Körpergewicht entsprechen.
Ein grafisches Diagramm des Studiendesigns ist in Abbildung 8 dargestellt. Die Mäuse wurden in ein geschlossenes und temperaturgesteuerter indirektes Kalorimetriesystem bei Sable Systems Internationals (Nevada, USA) überführt, zu denen die Monitore von Lebensmitteln und Wasserqualität und ein Promethion-BZ1-Rahmen gehörten, der aufgezeichnet wurde Aktivitätsniveaus durch Messung von Strahlbrüchen. Xyz. Mäuse (n = 8) wurden einzeln bei 22, 25, 27,5 oder 30 ° C unter Verwendung von Bettwäsche untergebracht, aber kein Schutz und Nistmaterial auf einem 12: 12-Stunden-Hellen: Dunkelzyklus (Licht: 06: 00–18:00) . 2500 ml/min. Mäuse wurden 7 Tage vor der Registrierung für 7 Tage akklimatisiert. Aufnahmen wurden vier Tage hintereinander gesammelt. Danach wurden die Mäuse für weitere 12 Tage bei 25, 27,5 und 30 ° C bei den jeweiligen Temperaturen gehalten, wonach die Zellkonzentrate wie nachstehend beschrieben zugegeben wurden. In der Zwischenzeit wurden Gruppen von Mäusen, die bei 22 ° C gehalten wurden, zwei weitere Tage bei dieser Temperatur gehalten (um neue Basisdaten zu sammeln), und dann wurde die Temperatur jeden zweiten Tag zu Beginn der Lichtphase in Schritten von 2 ° C erhöht (zu Beginn der Lichtphase ( 06:00) Bis danach 30 ° C erreichte, wurde die Temperatur auf 22 ° C gesenkt und die Daten für zwei weitere Tage gesammelt. Nach zwei zusätzlichen Tagen der Aufnahme bei 22 ° C wurden alle Zellen bei allen Temperaturen Skins zugesetzt, und die Datenerfassung begann am zweiten Tag (Tag 17) und drei Tage lang. Danach (Tag 20) wurde zu Beginn des Lichtzyklus (06:00) Nistmaterial (8-10 g) zu allen Zellen zugesetzt, und es wurden Daten für weitere drei Tage gesammelt. Somit wurden am Ende der Studie die Mäuse bei 22 ° C für 21/33 Tage und 22 ° C für die letzten 8 Tage bei dieser Temperatur gehalten, während Mäuse bei anderen Temperaturen 33 Tage lang bei dieser Temperatur gehalten wurden. /33 Tage. Mäuse wurden während des Untersuchungszeitraums gefüttert.
Normale Gewichts- und DIO -Mäuse folgten den gleichen Studienverfahren. Am Tag -9 wurden Mäuse gewogen, die MRT gescannt und in Gruppen unterteilt, die in Körpergewicht und Körperzusammensetzung vergleichbar sind. Am Tag -7 wurden Mäuse in ein von Sable Systems International (Nevada, USA) hergestellter indirekter indirekter indirekter kalorimetrisches System überführt. Die Mäuse wurden einzeln mit Bettwäsche untergebracht, jedoch ohne Nist- oder Schutzmaterialien. Die Temperatur ist auf 22, 25, 27,5 oder 30 ° C eingestellt. Nach einer Woche der Akklimatisierung (Tage -7 bis 0 wurden die Tiere nicht gestört) wurden Daten an vier aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 0-4, Daten in den Abb. 1, 2, 5) gesammelt. Danach wurden Mäuse bis zum 17. Tag unter ständigen Bedingungen unter ständigen Bedingungen gehalten. Gleichzeitig war die Temperatur in der 22 ° C -Gruppe jeden zweiten Tag in Intervallen von 2 ° C erhöht, indem der Temperaturzyklus (06:00 h) zu Beginn der Lichtbelastung eingestellt wurde (die Daten sind in Abb. 1 dargestellt). . Am 15. Tag wurde die Temperatur auf 22 ° C gesunken und zwei Daten Tage wurden gesammelt, um Basisdaten für nachfolgende Behandlungen bereitzustellen. Alle Mäuse wurden am 17. Tag zu versehen, und am Tag 20 wurde Nistmaterial hinzugefügt (Abb. 5). Am 23. Tag wurden die Mäuse gewogen und einem MRT -Scannen unterzogen und dann 24 Stunden allein gelassen. Am 24. Tag wurden Mäuse von Beginn der Photoperiode (06:00) gefastet und erhielten OGTT (2 g/kg) um 12:00 Uhr (6-7 Stunden Fasten). Danach wurden die Mäuse zu ihren jeweiligen Zobelbedingungen zurückgegeben und am zweiten Tag (Tag 25) eingeschläfert.
DIO -Mäuse (n = 8) folgten dem gleichen Protokoll wie normale Gewichtsmäuse (wie oben und in Abbildung 8 beschrieben). Mäuse hielten während des gesamten Energieverbrauchsexperiments 45% HFD bei.
VO2 und VCO2 sowie Wasserdampfdruck wurden mit einer Frequenz von 1 Hz mit einer Zellzeitkonstante von 2,5 min aufgezeichnet. Die Nahrungsaufnahme und die Wasseraufnahme wurden durch kontinuierliche Aufzeichnung (1 Hz) des Gewichts der Nahrungsmittel und Wasserhänger gesammelt. Der verwendete Qualitätsmonitor berichtete über eine Auflösung von 0,002 g. Die Aktivitätsniveaus wurden unter Verwendung eines 3D XYZ -Strahlarray -Monitors aufgezeichnet. Die Daten wurden bei einer internen Auflösung von 240 Hz gesammelt und jede Sekunde angegeben, um die Gesamtstrecke (m) mit einer effektiven räumlichen Auflösung von 0,25 cm zu quantifizieren. Die Daten wurden mit Sable Systems Makro -Interpreter V.2.41 verarbeitet, wobei EE und RER berechnet und Ausreißer herausgefiltert wurden (z. B. falsche Mahlzeitenereignisse). Der Makro -Interpreter ist so konfiguriert, dass alle fünf Minuten Daten für alle Parameter ausgegeben werden.
Zusätzlich zur Regulierung von EE kann die Umgebungstemperatur auch andere Aspekte des Metabolismus, einschließlich postprandialer Glukosestoffwechsel, regulieren, indem die Sekretion von Glukose-metabolisierenden Hormonen reguliert wird. Um diese Hypothese zu testen, haben wir schließlich eine Körpertemperaturstudie abgeschlossen, indem wir Mäuse mit normalem Gewicht mit einer oralen Glukosebelastung (2 g/kg) provozieren. Methoden werden ausführlich in zusätzlichen Materialien beschrieben.
Am Ende der Studie (Tag 25) wurden die Mäuse 2-3 Stunden (ab 06:00 Uhr), mit Isofluran anästhesiert und durch retroorbitale Venenpunktion vollständig ausgeblutet. Die Quantifizierung von Plasma -Lipiden und Hormonen und Lipiden in der Leber wird in ergänzenden Materialien beschrieben.
Um zu untersuchen, ob die Schalentemperatur intrinsische Veränderungen des Fettgewebes verursacht, die die Lipolyse beeinflussen, wurde nach dem letzten Blutungsstadium direkt von Mäusen und epididymalem Fettgewebe aus Mäusen herausgeschnitten. Die Gewebe wurden unter Verwendung des neu entwickelten Ex -vivo -Lipolyse -Assays verarbeitet, der in ergänzenden Methoden beschrieben wurde.
Brown Fettgewebe (Fledermaus) wurde am Tag der Studie gesammelt und wie in den ergänzenden Methoden beschrieben verarbeitet.
Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Grafiken wurden in GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) erstellt und Grafiken wurden in Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) bearbeitet. Die statistische Signifikanz wurde im GraphPad-Prisma bewertet und durch gepaarte T-Test, wiederholte Messungen einwegs/zwei-Wege-ANOVA gefolgt, gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest oder ungepaarter Einweg-ANOVA, gefolgt von Tukeys Mehrfachvergleichstest nach Bedarf. Die Gaußsche Verteilung der Daten wurde vor dem Testen durch den D'Agostino-Pearson-Normalitätstest validiert. Die Stichprobengröße ist im entsprechenden Abschnitt des Abschnitts „Ergebnisse“ sowie in der Legende angegeben. Die Wiederholung ist definiert als jede Messung, die an demselben Tier (in vivo oder an einer Gewebeprobe) durchgeführt wird. In Bezug auf die Reproduzierbarkeit der Daten wurde in vier unabhängigen Studien ein Zusammenhang zwischen Energieverbrauch und Falltemperatur nachgewiesen, wobei verschiedene Mäuse mit einem ähnlichen Studiendesign unter Verwendung von Mäusen verwendet wurden.
Detaillierte experimentelle Protokolle, Materialien und Rohdaten sind auf angemessene Anfrage von leitender Autor Rune E. Kuhre verfügbar. Diese Studie erzeugte keine neuen einzigartigen Reagenzien, transgenen Tier-/Zelllinien oder Sequenzierungsdaten.
Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie im Naturforschungsbericht Abstract, der mit diesem Artikel verknüpft ist.
Alle Daten bilden eine Grafik. 1-7 wurden im Science-Datenbank-Repository, Zugangsnummer: 1253.11.Sciencedb.02284 oder https://doi.org/10.57760/Sciencedb.02284 hinterlegt. Die in ESM gezeigten Daten können nach angemessenen Tests an Rune e kuhre gesendet werden.
Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Labortiere als Ersatzmodelle menschlicher Fettleibigkeit. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Labortiere als Ersatzmodelle menschlicher Fettleibigkeit.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. und Tang-christensen M. Labortiere als Ersatzmodelle menschlicher Fettleibigkeit. Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson, C., Raun, K., Yan, FF, Larsen, MO & Tang-Christensen, M. Experimentelle Tiere als Ersatzmodell für den Menschen.Nilsson K, Raun K, Yang FF, Larsen MO. und Tang-christensen M. Labortiere als Ersatzmodelle der Fettleibigkeit beim Menschen.Acta Pharmacology. Crime 33, 173–181 (2012).
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Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. No isolierende Wirkung von Fettleibigkeit. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. No isolierende Wirkung von Fettleibigkeit.Fischer AW, Chikash RI, von Essen G., Cannon B. und Nedenergaard J. Keine Isolationseffekte von Fettleibigkeit. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. жирение не имет изолирющего э эοкта. Fischer, AW, Csikasz, RI, von Essen, G., Cannon, B. & Nedergaard, J. Adipositas hat keine isolierende Wirkung.Ja. J. Physiologie. endokrin. Stoffwechsel. 311, E202 - E213 (2016).
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Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Optimale Wohnungstemperaturen für Mäuse, um die thermische Umgebung des Menschen nachzuahmen: eine experimentelle Studie. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Optimale Wohnungstemperaturen für Mäuse, um die thermische Umgebung des Menschen nachzuahmen: eine experimentelle Studie.Fischer, AW, Cannon, B. und Nedengaard, J. Optimale Haustemperaturen für Mäuse, um die menschliche thermische Umgebung nachzuahmen: eine experimentelle Studie. Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度 ： ： 一项实验研究。 Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. und Nedergaard J. Optimale Wohnungstemperatur für Mäuse, die die menschliche thermische Umgebung simulieren: eine experimentelle Studie.Moore. Stoffwechsel. 7, 161–170 (2018).
Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Was ist die beste Wohnungstemperatur, um Mausexperimente auf den Menschen zu übersetzen? Keijer, J., Li, M. & Speakman, JR Was ist die beste Wohnungstemperatur, um Mausexperimente auf den Menschen zu übersetzen?Keyer J, Lee M und Speakman JR Was ist die beste Raumtemperatur für die Übertragung von Mausexperimenten auf den Menschen? Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ Keijer, J., Li, M. & Speakman, Jr.Keyer J, Lee M und Speakman JR Was ist die optimale Schalentemperatur für die Übertragung von Mausexperimenten auf den Menschen?Moore. Stoffwechsel. 25, 168–176 (2019).
Seeley, RJ & MacDougald, OA -Mäuse als experimentelle Modelle für die menschliche Physiologie: Wenn mehrere Grade der Wohnungstemperatur Materie. Seeley, RJ & MacDougald, OA -Mäuse als experimentelle Modelle für die menschliche Physiologie: Wenn mehrere Grade der Wohnungstemperatur Materie. Seeley, RJ & MacDougald, oa ышыш как эксаkunft liches мbehor значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA -Mäuse als experimentelle Modelle für die menschliche Physiologie: Wenn einige Grad in einer Wohnung einen Unterschied machen. Seeley, RJ & MacDougald, OA 小鼠作为人类生理学的实验模型 ： 当几度的住房温度很重要时。 当几度的住房温度很重要时。 Seeley, RJ & MacDougald, OA Ыш ыши Seeley, RJ & MacDougald, oa как эксаkunft мbeht имеюю значение. Seeley, RJ & MacDougald, OA -Mäuse als experimentelles Modell der menschlichen Physiologie: Wenn einige Grad der Raumtemperatur wichtig sind.Nationaler Stoffwechsel. 3, 443–445 (2021).
Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Die Antwort auf die Frage "Was ist die beste Wohnungstemperatur, um Mausexperimente auf den Menschen zu übersetzen?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Die Antwort auf die Frage "Was ist die beste Wohnungstemperatur, um Mausexperimente auf den Menschen zu übersetzen?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. Antwort auf die Frage: "Was ist die beste Raumtemperatur für die Übertragung von Mausexperimenten auf den Menschen?" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J. 问题的答案 "将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？" Fischer, AW, Cannon, B. & Nedergaard, J.Fisher AW, Cannon B. und Nedergaard J. Antworten auf die Frage: "Was ist die optimale Schalentemperatur für die Übertragung von Mausexperimenten auf den Menschen?"Ja: Thermoneutral. Moore. Stoffwechsel. 26, 1-3 (2019).
Postzeit: Okt-28-2022
