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Die meisten Stoffwechselstudien an Mäusen werden bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl Mäuse unter diesen Bedingungen, anders als Menschen, viel Energie aufwenden, um ihre Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Hier beschreiben wir Normalgewicht und ernährungsbedingte Adipositas (DIO) bei C57BL/6J-Mäusen, die mit Chow-Chow bzw. einer 45 % fettreichen Diät gefüttert wurden. Die Mäuse wurden 33 Tage lang bei 22, 25, 27,5 und 30 °C in ein indirektes Kalorimetriesystem gesetzt. Wir zeigen, dass der Energieverbrauch von 30 °C auf 22 °C linear ansteigt und in beiden Mausmodellen bei 22 °C um etwa 30 % höher ist. Bei normalgewichtigen Mäusen wirkte die Nahrungsaufnahme dem EE entgegen. Umgekehrt verringerten DIO-Mäuse ihre Nahrungsaufnahme nicht, als der EE sank. Somit hatten Mäuse bei 30 °C am Ende der Studie ein höheres Körpergewicht, eine höhere Fettmasse und einen höheren Plasmaglycerin- und Triglyceridspiegel als Mäuse bei 22 °C. Das Ungleichgewicht bei DIO-Mäusen könnte auf eine verstärkte, auf Genuss ausgerichtete Ernährung zurückzuführen sein.
Die Maus ist das am häufigsten verwendete Tiermodell für die Erforschung der menschlichen Physiologie und Pathophysiologie und wird oft als Standardtier in den frühen Phasen der Arzneimittelforschung und -entwicklung verwendet. Mäuse unterscheiden sich jedoch in einigen wichtigen physiologischen Punkten vom Menschen. Obwohl allometrische Skalierungen bis zu einem gewissen Grad zur Übertragung auf den Menschen verwendet werden können, liegen die größten Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen in der Thermoregulation und der Energiehomöostase. Dies weist auf eine grundlegende Inkonsistenz hin. Die durchschnittliche Körpermasse erwachsener Mäuse ist mindestens tausendmal geringer als die erwachsener Tiere (50 g vs. 50 kg), und das Verhältnis von Oberfläche zu Masse unterscheidet sich aufgrund der von Mee beschriebenen nichtlinearen geometrischen Transformation um das etwa 400-Fache. Gleichung 2. Infolgedessen verlieren Mäuse im Verhältnis zu ihrem Volumen deutlich mehr Wärme, sind temperaturempfindlicher, anfälliger für Unterkühlung und haben einen durchschnittlichen Grundumsatz, der zehnmal höher ist als der des Menschen. Bei normaler Raumtemperatur (~22 °C) müssen Mäuse ihren Gesamtenergieverbrauch (EE) um etwa 30 % erhöhen, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten. Bei niedrigeren Temperaturen steigt der EE bei 15 und 7 °C sogar noch stärker an, nämlich um etwa 50 % bzw. 100 % im Vergleich zum EE bei 22 °C. Standardmäßige Haltungsbedingungen lösen also eine Kältestressreaktion aus, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse bei Mäusen auf den Menschen beeinträchtigen könnte, da Menschen in modernen Gesellschaften die meiste Zeit unter thermoneutralen Bedingungen verbringen (da wir aufgrund unseres geringeren Flächenverhältnisses von Oberfläche zu Volumen weniger temperaturempfindlich sind, da wir eine thermoneutrale Zone (TNZ) um uns herum schaffen. EE über dem Grundumsatz) erstreckt sich über ~19 bis 30 °C6, während Mäuse ein höheres und schmaleres Band von nur 2 bis 4 °C aufweisen7,8. Tatsächlich hat dieser wichtige Aspekt in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren4, 7,8,9,10,11,12 und es wurde vermutet, dass einige „Artunterschiede“ durch eine Erhöhung der Panzertemperatur gemildert werden können9. Es besteht jedoch keine Einigkeit darüber, welcher Temperaturbereich bei Mäusen Thermoneutralität darstellt. Es ist daher weiterhin umstritten, ob die untere kritische Temperatur im thermoneutralen Bereich bei Single-Knee-Mäusen näher bei 25 °C oder näher bei 30 °C liegt4, 7, 8, 10, 12. EE und andere Stoffwechselparameter wurden auf Stunden bis Tage begrenzt. Daher ist das Ausmaß, in dem eine längere Einwirkung unterschiedlicher Temperaturen Stoffwechselparameter wie Körpergewicht, Energieaufnahme, Substratverwertung, Glukosetoleranz, Lipid- und Glukosekonzentrationen im Plasma und appetitregulierende Hormone beeinflussen kann, unklar. Außerdem bedarf es weiterer Forschung, um festzustellen, inwieweit die Ernährung diese Parameter beeinflusst (DIO-Mäuse mit fettreicher Ernährung neigen möglicherweise eher zu einer genussorientierten (hedonistischen) Ernährung). Um weitere Informationen zu diesem Thema zu erhalten, untersuchten wir die Wirkung der Aufzuchttemperatur auf die oben genannten Stoffwechselparameter bei normalgewichtigen erwachsenen männlichen Mäusen und durch Ernährung induzierten fettleibigen (DIO) männlichen Mäusen mit einer zu 45 % fettreichen Ernährung. Die Mäuse wurden mindestens drei Wochen lang bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C gehalten. Temperaturen unter 22 °C wurden nicht untersucht, da die Temperatur in Standardtierhaltungen selten unter Raumtemperatur liegt. Wir fanden heraus, dass normalgewichtige und einkreisige DIO-Mäuse hinsichtlich des EE und unabhängig von den Gehegebedingungen (mit oder ohne Schutz/Nistmaterial) ähnlich auf Änderungen der Gehegetemperatur reagierten. Während normalgewichtige Mäuse ihre Nahrungsaufnahme jedoch an den EE anpassten, war die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen weitgehend unabhängig vom EE, was zu einer höheren Gewichtszunahme führte. Laut Körpergewichtsdaten zeigten die Plasmakonzentrationen von Lipiden und Ketonkörpern, dass DIO-Mäuse bei 30 °C eine positivere Energiebilanz aufwiesen als Mäuse bei 22 °C. Die zugrunde liegenden Gründe für die Unterschiede in der Bilanz von Energieaufnahme und EE zwischen normalgewichtigen und DIO-Mäusen müssen noch weiter untersucht werden, könnten aber mit pathophysiologischen Veränderungen bei DIO-Mäusen und dem Effekt einer genussorientierten Ernährung infolge einer adipösen Ernährung zusammenhängen.
Der EE stieg linear von 30 auf 22 °C an und war bei 22 °C etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 1a,b). Die respiratorische Austauschrate (RER) war temperaturunabhängig (Abb. 1c,d). Die Nahrungsaufnahme entsprach der EE-Dynamik und nahm mit sinkender Temperatur zu (ebenfalls etwa 30 % höher bei 22 °C als bei 30 °C (Abb. 1e,f). Wasseraufnahme, Volumen und Aktivitätsniveau waren nicht temperaturabhängig (Abb. 1g).
Männliche Mäuse (C57BL/6J, 20 Wochen alt, Einzelhaltung, n=7) wurden vor Beginn der Studie eine Woche lang in Stoffwechselkäfigen bei 22°C gehalten. Zwei Tage nach der Erfassung der Hintergrunddaten wurde die Temperatur täglich um 6:00 Uhr (Beginn der Hellphase) in 2°C-Schritten erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–6:00 Uhr) ist durch ein graues Kästchen gekennzeichnet. a Energieverbrauch (kcal/h), b Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c Respiratorische Austauschrate (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Mittlere RER in der Hell- und Dunkelphase (VCO2 /VO2) (Nullwert ist definiert als 0,7). e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f 24-h-Gesamtnahrungsaufnahme, g 24-h-Gesamtwasseraufnahme (ml), h 24-h-Gesamtwasseraufnahme, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24h). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die für 24, 26, 28 und 30 °C angezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse wurden während der gesamten Studie gefüttert. Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen einer einfaktoriellen ANOVA und anschließend durch Tukeys multiplen Vergleichstest geprüft. Sternchen zeigen die Signifikanz für den Ausgangswert von 22 °C an, Schattierungen zeigen die Signifikanz zwischen anderen Gruppen an, wie angegeben. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Es wurden Durchschnittswerte für den gesamten Versuchszeitraum (0–192 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie bei normalgewichtigen Mäusen stieg der EE linear mit sinkender Temperatur an. Auch hier war der EE bei 22 °C etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 2a,b). Der RER veränderte sich bei unterschiedlichen Temperaturen nicht (Abb. 2c,d). Im Gegensatz zu normalgewichtigen Mäusen war die Nahrungsaufnahme nicht konsistent mit dem EE in Abhängigkeit von der Raumtemperatur. Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivitätsniveau waren unabhängig von der Temperatur (Abb. 2e–j).
Männliche (C57BL/6J, 20 Wochen) DIO-Mäuse wurden vor Beginn der Studie eine Woche lang einzeln in Stoffwechselkäfigen bei 22 °C gehalten. Die Mäuse können 45 % HFD ad libitum verwenden. Nach einer zweitägigen Akklimatisierung wurden Basisdaten erhoben. Anschließend wurde die Temperatur jeden zweiten Tag um 06:00 Uhr (Beginn der Hellphase) in Schritten von 2 °C erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, und die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) wird durch ein graues Kästchen repräsentiert. a Energieverbrauch (kcal/h), b Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c Atemaustauschrate (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Mittlere RER in der Hell- und Dunkelphase (VCO2 /VO2) (Nullwert ist definiert als 0,7). e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f 24h Gesamtnahrungsaufnahme, g 24h Gesamtwasseraufnahme (ml), h 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24h). Die Mäuse wurden 48 Stunden bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die für 24, 26, 28 und 30 °C angezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse wurden bis zum Ende der Studie bei 45 % HFD gehalten. Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen einer einfaktoriellen ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, geprüft. Sternchen zeigen die Signifikanz für den Anfangswert von 22 °C an, Schattierungen zeigen die Signifikanz zwischen anderen Gruppen an, wie angegeben. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Es wurden Durchschnittswerte für den gesamten Versuchszeitraum (0–192 Stunden) berechnet. n = 7.
In einer weiteren Versuchsreihe untersuchten wir den Einfluss der Umgebungstemperatur auf dieselben Parameter, diesmal jedoch zwischen Mäusegruppen, die konstant bei einer bestimmten Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden in vier Gruppen aufgeteilt, um statistische Veränderungen des Mittelwerts und der Standardabweichung von Körpergewicht, Fettanteil und Normalgewicht zu minimieren (Abb. 3a–c). Nach 7 Tagen Akklimatisierung wurden 4,5 Tage EE aufgezeichnet. Der EE wird sowohl tagsüber als auch nachts signifikant von der Umgebungstemperatur beeinflusst (Abb. 3d) und steigt linear an, wenn die Temperatur von 27,5 °C auf 22 °C sinkt (Abb. 3e). Im Vergleich zu den anderen Gruppen war der RER der 25-°C-Gruppe etwas reduziert, und es gab keine Unterschiede zwischen den übrigen Gruppen (Abb. 3f,g). Die Nahrungsaufnahme parallel zum EE-Muster a stieg bei 22 °C im Vergleich zu 30 °C um etwa 30 % (Abb. 3h,i). Wasserverbrauch und Aktivitätsniveau unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Abb. 3j,k). Die Exposition gegenüber unterschiedlichen Temperaturen über bis zu 33 Tage führte nicht zu Unterschieden in Körpergewicht, Muskelmasse und Fettmasse zwischen den Gruppen (Abb. 3n-s), führte jedoch zu einer Abnahme der Muskelmasse um etwa 15 % im Vergleich zu den selbstberichteten Werten (Abb. 3n-s). 3b, r, c)) und die Fettmasse nahm um mehr als das Doppelte zu (von ~1 g auf 2–3 g, Abb. 3c, t, c). Leider weist der 30 °C-Schrank Kalibrierungsfehler auf und kann keine genauen EE- und RER-Daten liefern.
- Körpergewicht (a), Magermasse (b) und Fettmasse (c) nach 8 Tagen (einen Tag vor der Übertragung auf das SABLE-System). d Energieverbrauch (kcal/h). e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–108 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). f Respiratorisches Austauschverhältnis (RER) (VCO2/VO2). g Mittleres RER (VCO2/VO2). h Gesamte Nahrungsaufnahme (g). i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamte Wasseraufnahme (ml). k Durchschnittliche Wasseraufnahme (ml/24 h). l Kumulatives Aktivitätsniveau (m). m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). n Körpergewicht am 18. Tag, o Veränderung des Körpergewichts (vom -8. zum 18. Tag), p Magermasse am 18. Tag, q Veränderung der Magermasse (vom -8. zum 18. Tag), r Fettmasse am 18. Tag und Veränderung der Fettmasse (vom -8. zum 18. Tag). Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde mittels Oneway-ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte in den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die Durchschnittswerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0–108 Stunden) berechnet. n = 7.
Die Mäuse hatten zu Beginn dasselbe Körpergewicht, dieselbe Muskelmasse und dieselbe Fettmasse (Abb. 4a–c) und wurden wie in Studien mit normalgewichtigen Mäusen bei 22, 25, 27,5 und 30 °C gehalten. Beim Vergleich der Mäusegruppen zeigte sich bei denselben Mäusen im Laufe der Zeit eine ähnliche lineare Beziehung zwischen EE und Temperatur. So verbrauchten Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, etwa 30 % mehr Energie als Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden (Abb. 4d, e). Bei der Untersuchung der Auswirkungen auf Tiere hatte die Temperatur nicht immer Einfluss auf den RER (Abb. 4f, g). Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivität wurden von der Temperatur nicht signifikant beeinflusst (Abb. 4h–m). Nach 33-tägiger Aufzucht hatten Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden, ein signifikant höheres Körpergewicht als Mäuse bei 22 °C (Abb. 4n). Im Vergleich zu ihren jeweiligen Ausgangswerten hatten bei 30 °C aufgezogene Mäuse ein signifikant höheres Körpergewicht als bei 22 °C aufgezogene Mäuse (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts: Abb. 4o). Die relativ höhere Gewichtszunahme war eher auf eine Zunahme der Fettmasse (Abb. 4p, q) als auf eine Zunahme der Magermasse (Abb. 4r, s) zurückzuführen. In Übereinstimmung mit dem niedrigeren EE-Wert bei 30 °C war die Expression mehrerer BAT-Gene, die die BAT-Funktion/Aktivität erhöhen, bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C reduziert: Adra1a, Adrb3 und Prdm16. Andere Schlüsselgene, die ebenfalls die BAT-Funktion/Aktivität erhöhen, waren nicht betroffen: Sema3a (Regulation des Neuritenwachstums), Tfam (mitochondriale Biogenese), Adrb1, Adra2a, Pck1 (Glukoneogenese) und Cpt1a. Überraschenderweise nahmen Ucp1 und Vegf-a, die mit erhöhter thermogener Aktivität assoziiert sind, in der 30 °C-Gruppe nicht ab. Tatsächlich waren die Ucp1-Werte bei drei Mäusen höher als in der 22 °C-Gruppe, und Vegf-a und Adrb2 waren signifikant erhöht. Im Vergleich zur 22 °C-Gruppe zeigten Mäuse, die bei 25 °C und 27,5 °C gehalten wurden, keine Veränderungen (Ergänzende Abbildung 1).
- Körpergewicht (a), Magermasse (b) und Fettmasse (c) nach 9 Tagen (einen Tag vor der Übertragung auf das SABLE-System). d Energieverbrauch (EE, kcal/h). e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–96 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). f Respiratorisches Austauschverhältnis (RER, VCO2/VO2). g Mittleres RER (VCO2/VO2). h Gesamte Nahrungsaufnahme (g). i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamte Wasseraufnahme (ml). k Durchschnittliche Wasseraufnahme (ml/24 h). l Kumulatives Aktivitätsniveau (m). m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). n Körpergewicht an Tag 23 (g), o Veränderung des Körpergewichts, p Magermasse, q Veränderung der Magermasse (g) an Tag 23 im Vergleich zu Tag 9, Veränderung der Fettmasse (g) an Tag 23, Fettmasse (g) im Vergleich zu Tag 8, Tag 23 im Vergleich zum 8. Tag. Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde mittels Oneway-ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte in den Histogrammen repräsentieren einzelne Mäuse. Die Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0–96 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie Menschen schaffen Mäuse häufig Mikroumgebungen, um den Wärmeverlust an die Umgebung zu verringern. Um die Bedeutung dieser Umgebung für die EE zu quantifizieren, haben wir die EE bei 22, 25, 27,5 und 30 °C mit oder ohne Lederschutz und Nistmaterial ausgewertet. Bei 22 °C reduziert das Hinzufügen von Standardfellen die EE um etwa 4 %. Das anschließende Hinzufügen von Nistmaterial reduzierte die EE um 3–4 % (Abb. 5a,b). Durch das Hinzufügen von Häusern oder Fellen + Einstreu wurden keine signifikanten Änderungen bei RER, Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme oder Aktivitätsniveau beobachtet (Abb. 5i–p). Das Hinzufügen von Haut und Nistmaterial reduzierte die EE bei 25 und 30 °C ebenfalls signifikant, aber die Reaktionen waren quantitativ geringer. Bei 27,5 °C wurde kein Unterschied beobachtet. Bemerkenswerterweise nahm in diesen Experimenten der EE mit steigender Temperatur ab, in diesem Fall um etwa 57 % niedriger als der EE bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C (Abb. 5c–h). Die gleiche Analyse wurde nur für die Lichtphase durchgeführt, in der der EE näher am Grundumsatz lag, da die Mäuse in diesem Fall größtenteils in der Haut ruhten, was zu vergleichbaren Effektstärken bei unterschiedlichen Temperaturen führte (Ergänzende Abb. 2a–h).
Daten für Mäuse aus Unterschlupf und mit Nistmaterial (dunkelblau), Zuhause aber ohne Nistmaterial (hellblau) sowie Zuhause und Nestmaterial (orange). Energieverbrauch (EE, kcal/h) für die Räume a, c, e und g bei 22, 25, 27,5 und 30 °C, b, d, f und h bedeuten EE (kcal/h). ip Daten für bei 22 °C untergebrachte Mäuse: i Atemfrequenz (RER, VCO2/VO2), j mittlere RER (VCO2/VO2), k kumulative Nahrungsaufnahme (g), l durchschnittliche Nahrungsaufnahme (g/24 h), m gesamte Wasseraufnahme (ml), n durchschnittliche Wasseraufnahme AUC (ml/24 h), o Gesamtaktivität (m), p durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00-06:00 Uhr) wird durch graue Kästchen repräsentiert. Die Punkte in den Histogrammen stellen einzelne Mäuse dar. Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde mittels Oneway-ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Es wurden Durchschnittswerte für den gesamten Versuchszeitraum (0–72 Stunden) berechnet. n = 7.
Bei normalgewichtigen Mäusen (2–3 Stunden Fasten) führte die Aufzucht bei unterschiedlichen Temperaturen nicht zu signifikanten Unterschieden in den Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, ALT und AST, jedoch in den HDL-Konzentrationen als Funktion der Temperatur (Abbildung 6a–e). Auch die Nüchternplasmakonzentrationen von Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen (Abbildungen 6g–j). Am Tag des Glukosetoleranztests (nach 31 Tagen bei unterschiedlichen Temperaturen) lag der Ausgangsblutzuckerspiegel (5–6 Stunden Fasten) bei etwa 6,5 mM, wobei kein Unterschied zwischen den Gruppen bestand. Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUCs) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der bei 30 °C gehaltenen Mäuse niedriger (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei den bei 22, 25 und 27,5 °C gehaltenen Mäusen (die sich untereinander nicht unterschieden). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUCs) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der bei 30 °C gehaltenen Mäuse niedriger (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei den bei 22, 25 und 27,5 °C gehaltenen Mäusen (die sich untereinander nicht unterschieden). Die regelmäßigen Glukose-Konzentrierungen wurden in der gesamten Gruppe aller Gruppen durchgeführt, also mit einer größeren Menge an Glukose-Konzentrationen, wie z Anwendung Unter den Kriterien (iAUC) (15–120 Min.) nicht in der Gruppe meiner Kinder, kühl bei 30 °C (voreingestellte Zeitintervalle: P < 0,05–P < 0,0001, ris. 6k, l) mehr сравнению с мышами, Die Temperatur beträgt 22, 25 und 27,5 °C (das Gerät darf zwischendurch nicht abgekühlt werden). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUC) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der 30 °C-Mäuse niedriger (getrennte Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (die sich nicht voneinander unterschieden).Bei Raumtemperatur etwa 30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点：P < 0.05–P < 0,0001, 6k, l und 22, 25 和27,5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比.口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中,浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 点:P < 0,05–P < 0,0001, 图6k, l）与饲养在22、25和27,5°CDie orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der mit 30 °C gefütterten Mäuse niedriger (zu allen Zeitpunkten).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0,05–P < 0,0001, Abb.6l, l) im Vergleich zu Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (kein Unterschied zueinander).
Die Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon werden bei erwachsenen männlichen DIO(al)-Mäusen nach 33 Tagen Fütterung bei der angegebenen Temperatur dargestellt. Die Mäuse wurden 2–3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Eine Ausnahme bildete ein oraler Glukosetoleranztest, der zwei Tage vor Studienende an Mäusen durchgeführt wurde, die 5–6 Stunden gefastet und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden mit 2 g/kg Körpergewicht belastet. Die Fläche unter der Kurve (L) wird als inkrementelle Daten (iAUC) ausgedrückt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Punkte stellen einzelne Proben dar. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Bei DIO-Mäusen (ebenfalls 2–3 Stunden gefastet) unterschieden sich die Plasmakonzentrationen von Cholesterin, HDL, ALT, AST und FFA nicht zwischen den Gruppen. Sowohl TG als auch Glycerin waren in der 30 °C-Gruppe im Vergleich zur 22 °C-Gruppe signifikant erhöht (Abbildungen 7a–h). Im Gegensatz dazu war 3-GB bei 30 °C etwa 25 % niedriger als bei 22 °C (Abbildung 7b). Obwohl Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, also eine insgesamt positive Energiebilanz hatten, wie die Gewichtszunahme nahelegt, deuten Unterschiede in den Plasmakonzentrationen von TG, Glycerin und 3-HB darauf hin, dass Mäuse bei 22 °C bei niedrigerer Probenentnahme als bei 22 °C waren. Bei 30 °C aufgezogene Mäuse befanden sich in einem relativ energetisch negativeren Zustand. In Übereinstimmung damit waren die Leberkonzentrationen von extrahierbarem Glycerin und TG, aber nicht von Glykogen und Cholesterin, in der 30 °C-Gruppe höher (Ergänzende Abbildung 3a–d). Um zu untersuchen, ob die temperaturabhängigen Unterschiede bei der Lipolyse (gemessen durch Plasma-TG und -Glycerin) das Ergebnis innerer Veränderungen im Nebenhoden- oder Leistenfett sind, extrahierten wir am Ende der Studie Fettgewebe aus diesen Depots und quantifizierten die freien Fettsäuren ex vivo sowie die Glycerinfreisetzung. In allen Versuchsgruppen zeigten die Fettgewebeproben aus den Nebenhoden- und Leistendepots als Reaktion auf eine Isoproterenolstimulation eine mindestens zweifach erhöhte Glycerin- und FFA-Produktion (Ergänzende Abb. 4a–d). Es konnte jedoch kein Einfluss der Schalentemperatur auf die basale oder Isoproterenol-stimulierte Lipolyse festgestellt werden. In Übereinstimmung mit einem höheren Körpergewicht und einer höheren Fettmasse waren die Plasma-Leptinwerte in der 30-°C-Gruppe signifikant höher als in der 22-°C-Gruppe (Abb. 7i). Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Plasmaspiegel von Insulin und C-Peptid nicht zwischen den Temperaturgruppen (Abb. 7k, k), aber Plasmaglukagon zeigte eine Abhängigkeit von der Temperatur, in diesem Fall war es in der anderen Gruppe jedoch fast doppelt so hoch wie bei 30 °C. VON. Gruppe C (Abb. 7l). FGF21 unterschied sich nicht zwischen den verschiedenen Temperaturgruppen (Abb. 7m). Am Tag des OGTT betrug der Blutzucker-Basiswert etwa 10 mM und unterschied sich nicht zwischen den bei unterschiedlichen Temperaturen gehaltenen Mäusen (Abb. 7n). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte den Blutzuckerspiegel und erreichte in allen Gruppen 15 Minuten nach der Verabreichung eine Spitzenkonzentration von etwa 18 mM. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei iAUC (15–120 Min.) und Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung (15, 30, 60, 90 und 120 Min.)
Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid, Glucagon und FGF21 wurden bei erwachsenen männlichen DIO (ao)-Mäusen nach 33 Tagen Fütterung bei der angegebenen Temperatur gezeigt. Die Mäuse wurden 2-3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Der orale Glukosetoleranztest war eine Ausnahme, da er zwei Tage vor Studienende mit einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht an Mäusen durchgeführt wurde, die 5-6 Stunden lang gefastet und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurden. Die Fläche unter den Kurvendaten (o) wird als inkrementelle Daten (iAUC) angezeigt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Punkte stellen einzelne Proben dar. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Die Übertragbarkeit von Nagetierdaten auf den Menschen ist ein komplexes Thema, das eine zentrale Rolle bei der Interpretation der Bedeutung von Beobachtungen im Kontext der physiologischen und pharmakologischen Forschung spielt. Aus wirtschaftlichen Gründen und zur Erleichterung der Forschung werden Mäuse häufig bei Raumtemperatur unterhalb ihrer thermoneutralen Zone gehalten, was zur Aktivierung verschiedener kompensatorischer physiologischer Systeme führt, die den Stoffwechsel beschleunigen und die Übertragbarkeit potenziell beeinträchtigen9. Kälteexposition kann Mäuse daher resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit machen und Hyperglykämie bei Streptozotocin-behandelten Ratten aufgrund eines erhöhten insulinunabhängigen Glukosetransports verhindern. Es ist jedoch unklar, inwieweit eine längere Exposition gegenüber verschiedenen relevanten Temperaturen (von Raumtemperatur bis thermoneutral) die unterschiedliche Energiehomöostase von normalgewichtigen Mäusen (mit Futter) und DIO-Mäusen (mit HFD) sowie die Stoffwechselparameter beeinflusst und inwieweit sie einen Anstieg der EE mit einer erhöhten Nahrungsaufnahme kompensieren konnten. Die in diesem Artikel vorgestellte Studie soll Klarheit in diese Frage bringen.
Wir zeigen, dass bei normalgewichtigen erwachsenen Mäusen und männlichen DIO-Mäusen der EE zwischen 22 und 30 °C umgekehrt proportional zur Raumtemperatur ist. Somit war der EE bei 22 °C in beiden Mausmodellen etwa 30 % höher als bei 30 °C. Ein wichtiger Unterschied zwischen normalgewichtigen Mäusen und DIO-Mäusen besteht jedoch darin, dass normalgewichtige Mäuse den EE bei niedrigeren Temperaturen durch eine entsprechende Anpassung der Nahrungsaufnahme erreichten, während die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen auf unterschiedlichen Ebenen variierte. Die untersuchten Temperaturen waren ähnlich. Nach einem Monat nahmen bei 30 °C gehaltene DIO-Mäuse mehr Körpergewicht und Fettmasse zu als bei 22 °C gehaltene Mäuse, während bei normalen Menschen, die bei der gleichen Temperatur und über den gleichen Zeitraum gehalten wurden, kein Fieber auftrat. abhängiger Unterschied im Körpergewicht. Gewichtsmäuse. Im Vergleich zu Temperaturen nahe dem thermoneutralen Bereich oder bei Raumtemperatur führte das Wachstum bei Raumtemperatur bei DIO- oder normalgewichtigen Mäusen mit einer fettreichen Diät, aber nicht mit einer Diät für normalgewichtige Mäuse, zu einer relativ geringeren Gewichtszunahme. Wird durch andere Studien unterstützt17,18,19,20,21, aber nicht durch alle22,23.
Es wird angenommen, dass die Fähigkeit, eine Mikroumgebung zur Verringerung des Wärmeverlusts zu schaffen, die thermische Neutralität nach links verschiebt8, 12. In unserer Studie verringerte sowohl das Hinzufügen von Nistmaterial als auch das Verbergen die EE, führte jedoch nicht zu thermischer Neutralität bis 28 °C. Unsere Daten stützen also nicht die Behauptung, der niedrigste Punkt der Thermoneutralität bei erwachsenen Ein-Knie-Mäusen, mit oder ohne umweltanreicherte Häuser, sollte wie gezeigt bei 26–28 °C liegen8,12, aber sie stützen andere Studien, die Thermoneutralität belegen. Temperaturen von 30 °C bei Mäusen mit niedrigem Punkt7, 10, 24. Erschwerend kommt hinzu, dass sich gezeigt hat, dass der thermoneutrale Punkt bei Mäusen tagsüber nicht statisch ist, da er während der Ruhephase (Lichtphase) niedriger ist, möglicherweise aufgrund der geringeren Kalorienproduktion infolge von Aktivität und ernährungsinduzierter Thermogenese. Somit liegt der niedrigste Punkt der thermischen Neutralität in der Lichtphase bei ~29 °C und in der Dunkelphase bei ~33 °C25.
Letztlich wird der Zusammenhang zwischen Umgebungstemperatur und Gesamtenergieverbrauch durch die Wärmeableitung bestimmt. Dabei ist das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen ein wichtiger Faktor für die Wärmesensitivität und beeinflusst sowohl die Wärmeableitung (Oberfläche) als auch die Wärmeerzeugung (Volumen). Neben der Oberfläche wird die Wärmeübertragung auch durch die Isolierung (Wärmeübertragungsrate) bestimmt. Beim Menschen kann Fettmasse den Wärmeverlust reduzieren, indem sie eine isolierende Barriere um die Körperhülle bildet. Es wurde vermutet, dass Fettmasse auch bei Mäusen für die Wärmeisolierung wichtig ist, da sie den thermoneutralen Punkt senkt und die Temperatursensitivität unterhalb des thermoneutralen Punkts (Kurvensteigung) reduziert. Umgebungstemperatur im Vergleich zu EE)12. Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, diesen mutmaßlichen Zusammenhang direkt zu bewerten, da die Daten zur Körperzusammensetzung neun Tage vor der Erhebung der Daten zum Energieverbrauch erhoben wurden und die Fettmasse während der gesamten Studie nicht stabil war. Da normalgewichtige und DIO-Mäuse jedoch trotz eines mindestens fünffachen Unterschieds in der Fettmasse bei 30 °C eine um 30 % niedrigere EE aufweisen als bei 22 °C, stützen unsere Daten nicht die Annahme, dass Fettleibigkeit eine grundlegende Isolierung bieten sollte. Faktor, zumindest nicht im untersuchten Temperaturbereich. Dies steht im Einklang mit anderen Studien, die besser darauf ausgelegt sind, dies zu untersuchen4,24. In diesen Studien war der isolierende Effekt von Fettleibigkeit gering, aber es wurde festgestellt, dass Fell 30-50 % der gesamten Wärmeisolierung beiträgt4,24. Bei toten Mäusen stieg die Wärmeleitfähigkeit unmittelbar nach dem Tod jedoch um etwa 450 %, was darauf hindeutet, dass der isolierende Effekt des Fells notwendig ist, damit physiologische Mechanismen, einschließlich der Gefäßverengung, funktionieren. Neben artspezifischen Unterschieden im Fell von Mäusen und Menschen kann der schlechte isolierende Effekt von Fettleibigkeit bei Mäusen auch durch die folgenden Überlegungen beeinflusst werden: Der isolierende Faktor der menschlichen Fettmasse wird hauptsächlich durch die subkutane Fettmasse (Dicke) vermittelt26,27. Bei Nagetieren beträgt sie typischerweise weniger als 20 % des gesamten tierischen Fetts28. Darüber hinaus ist die Gesamtfettmasse möglicherweise nicht einmal ein suboptimales Maß für die Wärmeisolierung eines Individuums, da argumentiert wurde, dass eine verbesserte Wärmeisolierung durch die unvermeidliche Vergrößerung der Oberfläche (und damit den erhöhten Wärmeverlust) mit zunehmender Fettmasse ausgeglichen wird.
Bei normalgewichtigen Mäusen änderten sich die Nüchternplasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT und AST bei verschiedenen Temperaturen fast 5 Wochen lang nicht, wahrscheinlich weil die Mäuse sich im gleichen Zustand der Energiebilanz befanden. Sie hatten das gleiche Gewicht und die gleiche Körperzusammensetzung wie am Ende der Studie. In Übereinstimmung mit der Ähnlichkeit der Fettmasse gab es auch keine Unterschiede bei den Plasma-Leptinwerten oder beim Nüchterninsulin, C-Peptid und Glucagon. Bei DIO-Mäusen wurden mehr Signale gefunden. Obwohl Mäuse bei 22 °C in diesem Zustand auch keine insgesamt negative Energiebilanz hatten (da sie an Gewicht zunahmen), wiesen sie am Ende der Studie im Vergleich zu bei 30 °C aufgezogenen Mäusen unter Bedingungen wie hoher Ketonproduktion durch den Körper (3-GB) und einer Abnahme der Glycerin- und TG-Konzentration im Plasma einen relativ größeren Energiemangel auf. Temperaturabhängige Unterschiede bei der Lipolyse scheinen jedoch nicht das Ergebnis intrinsischer Veränderungen des Nebenhoden- oder Leistenfetts zu sein, wie etwa Veränderungen bei der Expression der Adipohormon-responsiven Lipase, da FFA und Glycerin, die aus aus diesen Depots extrahiertem Fett freigesetzt werden, zwischen den Temperaturgruppen einander ähneln. Obwohl wir den sympathischen Tonus in der vorliegenden Studie nicht untersucht haben, haben andere herausgefunden, dass er (basierend auf Herzfrequenz und mittlerem arteriellen Druck) bei Mäusen linear mit der Umgebungstemperatur zusammenhängt und bei 30 °C ungefähr niedriger ist als bei 22 °C (20 % C). Daher könnten temperaturabhängige Unterschiede beim sympathischen Tonus in unserer Studie eine Rolle bei der Lipolyse spielen, aber da ein Anstieg des sympathischen Tonus die Lipolyse eher stimuliert als hemmt, könnten andere Mechanismen diesem Rückgang bei Kulturmäusen entgegenwirken. Mögliche Rolle beim Abbau von Körperfett. Raumtemperatur. Außerdem wird ein Teil der stimulierenden Wirkung des sympathischen Tonus auf die Lipolyse indirekt durch eine starke Hemmung der Insulinsekretion vermittelt, was den Effekt einer insulinunterbrechenden Supplementierung auf die Lipolyse unterstreicht30, aber in unserer Studie waren Nüchternplasmainsulin und sympathischer C-Peptid-Tonus bei unterschiedlichen Temperaturen nicht ausreichend, um die Lipolyse zu verändern. Stattdessen stellten wir fest, dass Unterschiede im Energiestatus höchstwahrscheinlich der Hauptgrund für diese Unterschiede bei DIO-Mäusen waren. Die zugrunde liegenden Gründe, die zu einer besseren Regulierung der Nahrungsaufnahme mit EE bei normalgewichtigen Mäusen führen, müssen weiter untersucht werden. Im Allgemeinen wird die Nahrungsaufnahme jedoch durch homöostatische und hedonistische Signale gesteuert31,32,33. Obwohl darüber diskutiert wird, welches der beiden Signale quantitativ wichtiger ist31,32,33, ist bekannt, dass der langfristige Konsum von fettreichen Lebensmitteln zu einem eher genussorientierten Essverhalten führt, das in gewissem Maße nichts mit Homöostase zu tun hat. – regulierte Nahrungsaufnahme34,35,36. Daher könnte das erhöhte hedonistische Fressverhalten von DIO-Mäusen, die mit 45 % HFD behandelt wurden, einer der Gründe sein, warum diese Mäuse ihre Nahrungsaufnahme nicht mit der EE ausglichen. Interessanterweise wurden bei den temperaturkontrollierten DIO-Mäusen auch Unterschiede beim Appetit und bei den blutzuckerregulierenden Hormonen beobachtet, nicht jedoch bei Mäusen mit Normalgewicht. Bei DIO-Mäusen stiegen die Plasma-Leptinwerte mit der Temperatur an und die Glucagonwerte sanken mit der Temperatur. Inwieweit die Temperatur diese Unterschiede direkt beeinflussen kann, bedarf weiterer Untersuchung, aber im Fall von Leptin spielte die relative negative Energiebilanz und die damit geringere Fettmasse bei Mäusen bei 22 °C sicherlich eine wichtige Rolle, da Fettmasse und Plasma-Leptin stark korreliert sind37. Die Interpretation des Glucagonsignals ist jedoch rätselhafter. Wie bei Insulin wurde die Glucagonsekretion durch einen Anstieg des sympathischen Tonus stark gehemmt, aber der höchste sympathische Tonus wurde in der 22 °C-Gruppe vorhergesagt, die die höchsten Plasma-Glucagonkonzentrationen aufwies. Insulin ist ein weiterer starker Regulator von Plasmaglukagon und Insulinresistenz sowie Typ-2-Diabetes sind stark mit Fasten- und postprandialer Hyperglukagonämie verbunden 38,39. Die DIO-Mäuse in unserer Studie waren jedoch auch insulinunempfindlich, sodass dies auch nicht der Hauptfaktor für die erhöhte Glukagonsignalisierung in der 22°C-Gruppe sein kann. Der Leberfettgehalt ist ebenfalls positiv mit einer Erhöhung der Plasmaglukagonkonzentration verbunden, zu den Mechanismen wiederum können hepatische Glukagonresistenz, verringerte Harnstoffproduktion, erhöhte Konzentrationen zirkulierender Aminosäuren und erhöhte durch Aminosäuren stimulierte Glukagonsekretion gehören40,41,42. Da sich in unserer Studie jedoch die extrahierbaren Konzentrationen von Glycerin und TG zwischen den Temperaturgruppen nicht unterschieden, kann dies auch kein potenzieller Faktor für die erhöhte Plasmakonzentration in der 22°C-Gruppe sein. Triiodthyronin (T3) spielt eine entscheidende Rolle bei der allgemeinen Stoffwechselrate und der Einleitung der metabolischen Abwehr gegen Hypothermie43,44. Somit steigt die Plasma-T3-Konzentration, die möglicherweise durch zentral vermittelte Mechanismen gesteuert wird,45,46 unter weniger als thermoneutralen Bedingungen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen an,47 obwohl der Anstieg bei Menschen geringer ist, was eher auf Mäuse zutrifft. Dies steht im Einklang mit einem Wärmeverlust an die Umgebung. Wir haben in dieser Studie die Plasma-T3-Konzentrationen nicht gemessen, aber die Konzentrationen könnten in der 30°C-Gruppe niedriger gewesen sein, was den Effekt dieser Gruppe auf die Plasma-Glucagon-Werte erklären könnte, da wir (aktualisierte Abbildung 5a) und andere gezeigt haben, dass T3 das Plasma-Glucagon dosisabhängig erhöht. Es wurde berichtet, dass Schilddrüsenhormone die FGF21-Expression in der Leber induzieren. Wie Glucagon stiegen auch die Plasma-FGF21-Konzentrationen mit den Plasma-T3-Konzentrationen (Ergänzende Abbildung 5b und Ref. 48), im Vergleich zu Glucagon wurden die FGF21-Plasmakonzentrationen in unserer Studie jedoch nicht von der Temperatur beeinflusst. Die zugrunde liegenden Gründe für diese Diskrepanz müssen noch weiter untersucht werden, aber die T3-gesteuerte FGF21-Induktion sollte bei höheren T3-Expositionsniveaus erfolgen als die beobachtete T3-gesteuerte Glucagon-Reaktion (Ergänzende Abb. 5b).
Es wurde gezeigt, dass HFD in engem Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Insulinresistenz (Marker) bei bei 22 °C aufgezogenen Mäusen steht. Bei in einer thermoneutralen Umgebung (hier definiert als 28 °C) aufgezogenen Mäusen war HFD jedoch weder mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz noch mit Insulinresistenz verbunden 19 . In unserer Studie konnte dieser Zusammenhang bei DIO-Mäusen nicht reproduziert werden, aber bei normalgewichtigen Mäusen, die bei 30 °C gehalten wurden, wurde eine signifikant verbesserte Glukosetoleranz festgestellt. Der Grund für diesen Unterschied bedarf weiterer Forschung, könnte aber dadurch beeinflusst sein, dass die DIO-Mäuse in unserer Studie insulinresistent waren, mit 12- bis 20-mal höheren Nüchtern-Plasma-C-Peptid-Konzentrationen und Insulinkonzentrationen als bei normalgewichtigen Mäusen und im Blut auf nüchternen Magen. Glukosekonzentrationen von etwa 10 mM (etwa 6 mM bei normalem Körpergewicht), was ein kleines Zeitfenster für mögliche positive Effekte der Aussetzung gegenüber thermoneutralen Bedingungen zur Verbesserung der Glukosetoleranz zu lassen scheint. Ein möglicher verwirrender Faktor ist, dass der OGTT aus praktischen Gründen bei Zimmertemperatur durchgeführt wird. Mäuse, die bei höheren Temperaturen gehalten wurden, erlitten daher einen leichten Kälteschock, der die Glukoseaufnahme/-clearance beeinträchtigen könnte. Da die Nüchternblutzuckerwerte in verschiedenen Temperaturgruppen jedoch ähnlich waren, dürften Änderungen der Umgebungstemperatur die Ergebnisse nicht signifikant beeinflusst haben.
Wie bereits erwähnt, wurde kürzlich betont, dass eine Erhöhung der Raumtemperatur einige Reaktionen auf Kältestress abschwächen kann, was die Übertragbarkeit von Mausdaten auf den Menschen in Frage stellt. Es ist jedoch unklar, welche Temperatur für die Haltung von Mäusen, die die menschliche Physiologie nachahmen, optimal ist. Die Antwort auf diese Frage kann auch vom jeweiligen Forschungsgebiet und dem untersuchten Endpunkt beeinflusst werden. Ein Beispiel hierfür ist der Einfluss der Ernährung auf die Leberfettansammlung, die Glukosetoleranz und die Insulinresistenz19. Hinsichtlich des Energieverbrauchs gehen einige Forscher davon aus, dass die Thermoneutralität die optimale Temperatur für die Haltung ist, da Menschen wenig zusätzliche Energie benötigen, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten. Sie definieren eine Schoßtemperatur für erwachsene Mäuse als 30 °C7,10. Andere Forscher gehen davon aus, dass eine Temperatur, die mit der typischen menschlichen Erfahrung bei erwachsenen Mäusen auf einem Knie vergleichbar ist, bei 23–25 °C liegt, da sie die Thermoneutralität bei 26–28 °C ermittelt haben und die menschliche Temperatur etwa 3 °C darunter liegt. Ihre untere kritische Temperatur, hier definiert als 23 °C, liegt leicht unter 8,12. Unsere Studie steht im Einklang mit mehreren anderen Studien, die belegen, dass bei 26–28 °C keine thermische Neutralität erreicht wird4, 7, 10, 11, 24, 25. Dies deutet darauf hin, dass 23–25 °C zu niedrig sind. Ein weiterer wichtiger Faktor hinsichtlich Raumtemperatur und Thermoneutralität bei Mäusen ist die Einzel- oder Gruppenhaltung. Wurden Mäuse, wie in unserer Studie, in Gruppen statt einzeln gehalten, verringerte sich die Temperatursensitivität, möglicherweise aufgrund der beengten Verhältnisse der Tiere. Die Raumtemperatur lag jedoch auch bei drei Gruppen unter der unteren Temperaturgrenze von 25 °C. Der vielleicht wichtigste Unterschied zwischen den Arten ist in dieser Hinsicht die quantitative Bedeutung der BAT-Aktivität als Schutz vor Unterkühlung. Während Mäuse ihren höheren Kalorienverlust weitgehend durch eine erhöhte BAT-Aktivität kompensierten, die allein bei 5 °C über 60 % der EE ausmacht51,52, war der Beitrag der menschlichen BAT-Aktivität zur EE deutlich höher und deutlich geringer. Daher könnte die Reduzierung der BAT-Aktivität ein wichtiger Weg zur Steigerung der menschlichen Translation sein. Die Regulierung der BAT-Aktivität ist komplex, wird jedoch häufig durch die kombinierten Effekte von adrenerger Stimulation, Schilddrüsenhormonen und UCP114,54,55,56,57-Expression vermittelt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Temperatur im Vergleich zu Mäusen bei 22 °C auf über 27,5 °C erhöht werden muss, um Unterschiede in der Expression der für Funktion/Aktivierung verantwortlichen BAT-Gene festzustellen. Die festgestellten Unterschiede zwischen den Gruppen bei 30 und 22 °C deuteten jedoch nicht immer auf eine erhöhte BAT-Aktivität in der 22 °C-Gruppe hin, da Ucp1, Adrb2 und Vegf-a in der 22 °C-Gruppe herunterreguliert waren. Die Grundursache für diese unerwarteten Ergebnisse muss noch ermittelt werden. Eine Möglichkeit ist, dass ihre erhöhte Expression kein Signal erhöhter Raumtemperatur widerspiegelt, sondern vielmehr eine akute Auswirkung der Umstellung von 30 °C auf 22 °C am Tag der Entfernung (die Mäuse erlebten dies 5-10 Minuten vor dem Abheben).
Eine allgemeine Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir nur männliche Mäuse untersucht haben. Andere Untersuchungen legen nahe, dass das Geschlecht bei unseren primären Indikationen eine wichtige Rolle spielen könnte, da weibliche Mäuse mit einem Knie aufgrund ihrer höheren Wärmeleitfähigkeit und der strenger kontrollierten Kerntemperatur temperaturempfindlicher sind. Darüber hinaus zeigten weibliche Mäuse (unter hoher Luftfeuchtigkeit) eine stärkere Assoziation zwischen Energieaufnahme und EE bei 30 °C als männliche Mäuse, die mehr Mäuse des gleichen Geschlechts (in diesem Fall 20 °C) fraßen 20 . Somit ist der Effekt des subthermonetralen Inhalts bei weiblichen Mäusen höher, weist aber das gleiche Muster auf wie bei männlichen Mäusen. In unserer Studie konzentrierten wir uns auf männliche Mäuse mit einem Knie, da dies die Bedingungen sind, unter denen die meisten Stoffwechselstudien zur Untersuchung von EE durchgeführt werden. Eine weitere Einschränkung unserer Studie bestand darin, dass die Mäuse während der gesamten Studie dieselbe Nahrung erhielten, was die Untersuchung der Bedeutung der Raumtemperatur für die metabolische Flexibilität (gemessen anhand von RER-Änderungen bei Nahrungsumstellungen verschiedener Makronährstoffzusammensetzungen) ausschloss. Bei weiblichen und männlichen Mäusen, die bei 20 °C gehalten wurden, im Vergleich zu entsprechenden Mäusen, die bei 30 °C gehalten wurden.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass Mäuse mit Normalgewicht in Runde 1, wie auch andere Studien, oberhalb der prognostizierten 27,5 °C thermoneutral sind. Darüber hinaus zeigt unsere Studie, dass Fettleibigkeit bei Mäusen mit Normalgewicht oder DIO kein wesentlicher Isolationsfaktor ist, was zu ähnlichen Temperatur-EE-Verhältnissen bei DIO- und Normalgewichtsmäusen führt. Während die Nahrungsaufnahme von Normalgewichtsmäusen mit dem EE übereinstimmte und somit ein stabiles Körpergewicht über den gesamten Temperaturbereich aufrechterhielt, war die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen bei unterschiedlichen Temperaturen gleich, was zu einem höheren Verhältnis von Mäusen bei 30 °C und Mäusen bei 22 °C zu einer höheren Gewichtszunahme führte. Insgesamt sind systematische Studien zur potenziellen Bedeutung des Lebens unterhalb thermoneutraler Temperaturen aufgrund der oft beobachteten schlechten Verträglichkeit zwischen Maus- und Humanstudien gerechtfertigt. Beispielsweise könnte in Adipositasstudien eine teilweise Erklärung für die generell schlechtere Übertragbarkeit darin liegen, dass Studien zum Gewichtsverlust von Mäusen aufgrund ihres erhöhten EE üblicherweise an mäßig kältegestressten Tieren durchgeführt werden, die bei Raumtemperatur gehalten werden. Übertriebener Gewichtsverlust im Vergleich zum erwarteten Körpergewicht einer Person, insbesondere wenn der Wirkungsmechanismus auf einer Erhöhung des EE durch Erhöhung der Aktivität von BAP beruht, das bei Raumtemperatur aktiver und aktivierter ist als bei 30 °C.
In Übereinstimmung mit dem dänischen Tierversuchsgesetz (1987) und den National Institutes of Health (Veröffentlichung Nr. 85-23) und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere (Europarat Nr. 123, Straßburg, 1985).
Zwanzig Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden von Janvier Saint Berthevin Cedex, Frankreich, bezogen und erhielten nach einem 12:12-stündigen Licht-Dunkel-Zyklus ad libitum Standardfutter (Altromin 1324) und Wasser (~22°C) bei Raumtemperatur. Männliche DIO-Mäuse (20 Wochen) wurden vom selben Lieferanten bezogen und erhielten ad libitum Zugang zu einer 45 % fettreichen Diät (Kat.-Nr. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) und Wasser unter Aufzuchtbedingungen. Die Mäuse wurden eine Woche vor Beginn der Studie an die Umgebung gewöhnt. Zwei Tage vor der Übertragung auf das indirekte Kalorimetriesystem wurden die Mäuse gewogen, einem MRI-Scan (EchoMRITM, TX, USA) unterzogen und entsprechend ihrem Körpergewicht, ihrem Fettanteil und ihrem Normalgewicht in vier Gruppen aufgeteilt.
Abbildung 8 zeigt eine grafische Darstellung des Studiendesigns. Die Mäuse wurden in ein geschlossenes und temperaturgeregeltes indirektes Kalorimetriesystem bei Sable Systems Internationals (Nevada, USA) überführt, das Futter- und Wasserqualitätsmonitore sowie einen Promethion BZ1-Rahmen umfasste, der die Aktivitätsniveaus durch Messung von Strahlunterbrechungen aufzeichnete. XYZ. Mäuse (n = 8) wurden einzeln bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C mit Einstreu, aber ohne Unterschlupf und Nistmaterial in einem 12:12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus (Licht: 06:00–18:00) gehalten. 2500 ml/min. Die Mäuse wurden 7 Tage vor der Registrierung akklimatisiert. Die Aufzeichnungen wurden vier Tage hintereinander gesammelt. Danach wurden die Mäuse weitere 12 Tage bei den jeweiligen Temperaturen von 25, 27,5 und 30 °C gehalten, wonach die Zellkonzentrate wie unten beschrieben hinzugefügt wurden. In der Zwischenzeit wurden Gruppen von Mäusen, die bei 22 °C gehalten wurden, zwei weitere Tage bei dieser Temperatur gehalten (um neue Basisdaten zu sammeln). Dann wurde die Temperatur zu Beginn der Lichtphase (6:00 Uhr) jeden zweiten Tag in Schritten von 2 °C erhöht, bis 30 °C erreicht waren. Danach wurde die Temperatur auf 22 °C gesenkt und zwei weitere Tage Daten gesammelt. Nach zwei weiteren Aufzeichnungstagen bei 22 °C wurden allen Zellen bei allen Temperaturen Häute hinzugefügt und die Datensammlung begann am zweiten Tag (Tag 17) und dauerte drei Tage. Danach (Tag 20) wurde allen Zellen zu Beginn des Lichtzyklus (6:00 Uhr) Nistmaterial (8 – 10 g) hinzugefügt und drei weitere Tage Daten gesammelt. Am Ende der Studie wurden die bei 22 °C gehaltenen Mäuse somit 21/33 Tage bei dieser Temperatur und die letzten 8 Tage bei 22 °C gehalten, während Mäuse bei anderen Temperaturen 33 Tage/33 Tage bei dieser Temperatur gehalten wurden. Während des Untersuchungszeitraums wurden die Mäuse gefüttert.
Normalgewichtige und DIO-Mäuse wurden nach dem gleichen Verfahren untersucht. Am Tag -9 wurden die Mäuse gewogen, einem MRT unterzogen und in Gruppen mit vergleichbarem Körpergewicht und vergleichbarer Körperzusammensetzung aufgeteilt. Am Tag -7 wurden die Mäuse in ein geschlossenes, temperaturgeregeltes indirektes Kalorimetriesystem von SABLE Systems International (Nevada, USA) überführt. Die Mäuse wurden einzeln mit Einstreu, jedoch ohne Nest- oder Schutzmaterial, untergebracht. Die Temperatur wurde auf 22, 25, 27,5 oder 30 °C eingestellt. Nach einer Woche Akklimatisierung (Tage -7 bis 0, Tiere wurden nicht gestört) wurden an vier aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 0-4, Daten in Abb. 1, 2, 5 dargestellt) Daten erhoben. Danach wurden die bei 25, 27,5 und 30 °C gehaltenen Mäuse bis zum 17. Tag unter konstanten Bedingungen gehalten. Gleichzeitig wurde die Temperatur in der 22-°C-Gruppe jeden zweiten Tag in Intervallen von 2°C erhöht, indem der Temperaturzyklus (06:00 Uhr) zu Beginn der Lichtexposition angepasst wurde (Daten sind in Abb. 1 dargestellt). Am 15. Tag fiel die Temperatur auf 22°C, und es wurden zwei Tage lang Daten gesammelt, um Basisdaten für nachfolgende Behandlungen bereitzustellen. Am 17. Tag wurde allen Mäusen Felle hinzugefügt, und am 20. Tag wurde Nistmaterial hinzugefügt (Abb. 5). Am 23. Tag wurden die Mäuse gewogen und einem MRT-Scan unterzogen und dann 24 Stunden lang in Ruhe gelassen. Am 24. Tag wurden die Mäuse ab Beginn der Photoperiode (06:00 Uhr) gefastet und erhielten um 12:00 Uhr OGTT (2 g/kg) (6–7 Stunden Fasten). Danach wurden die Mäuse in ihre jeweiligen SABLE-Bedingungen zurückgebracht und am zweiten Tag (Tag 25) eingeschläfert.
DIO-Mäuse (n = 8) folgten dem gleichen Protokoll wie normalgewichtige Mäuse (wie oben und in Abbildung 8 beschrieben). Die Mäuse behielten während des gesamten Energieverbrauchsexperiments 45 % HFD bei.
VO2 und VCO2 sowie der Wasserdampfdruck wurden mit einer Frequenz von 1 Hz und einer Zellzeitkonstante von 2,5 min aufgezeichnet. Die Nahrungs- und Wasseraufnahme wurde durch kontinuierliche Aufzeichnung (1 Hz) des Gewichts der Lebensmittel- und Wassereimer erfasst. Der verwendete Qualitätsmonitor meldete eine Auflösung von 0,002 g. Die Aktivitätsniveaus wurden mit einem 3D-XYZ-Strahlarray-Monitor aufgezeichnet. Die Daten wurden mit einer internen Auflösung von 240 Hz erfasst und sekündlich gemeldet, um die zurückgelegte Gesamtstrecke (m) mit einer effektiven räumlichen Auflösung von 0,25 cm zu quantifizieren. Die Daten wurden mit dem Sable Systems Macro Interpreter v.2.41 verarbeitet, wobei EE und RER berechnet und Ausreißer (z. B. falsche Mahlzeitenereignisse) herausgefiltert wurden. Der Makrointerpreter ist so konfiguriert, dass er alle fünf Minuten Daten für alle Parameter ausgibt.
Neben der Regulierung des EE kann die Umgebungstemperatur auch andere Aspekte des Stoffwechsels beeinflussen, einschließlich des postprandialen Glukosestoffwechsels, indem sie die Sekretion von Glukose-metabolisierenden Hormonen reguliert. Um diese Hypothese zu testen, führten wir eine Körpertemperaturstudie durch, indem wir normalgewichtige Mäuse mit einer oralen DIO-Glukosedosis (2 g/kg) provozierten. Die Methoden werden in zusätzlichen Materialien ausführlich beschrieben.
Am Ende der Studie (Tag 25) wurden die Mäuse 2–3 Stunden lang (ab 6:00 Uhr) gefastet, mit Isofluran betäubt und mittels retroorbitaler Venenpunktion vollständig ausgeblutet. Die Quantifizierung von Plasmalipiden, Hormonen und Lipiden in der Leber ist in den ergänzenden Materialien beschrieben.
Um zu untersuchen, ob die Schalentemperatur intrinsische Veränderungen im Fettgewebe verursacht, die die Lipolyse beeinflussen, wurde inguinales und epididymales Fettgewebe direkt aus Mäusen nach der letzten Blutungsphase entnommen. Die Gewebe wurden mit dem neu entwickelten Ex-vivo-Lipolyse-Test verarbeitet, der in den ergänzenden Methoden beschrieben wird.
Braunes Fettgewebe (BAT) wurde am Tag des Studienendes gesammelt und wie in den ergänzenden Methoden beschrieben verarbeitet.
Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Diagramme wurden in GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) erstellt und die Grafiken in Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) bearbeitet. Die statistische Signifikanz wurde in GraphPad Prism ermittelt und je nach Bedarf mit einem gepaarten t-Test, einer einfaktoriellen/zweifaktoriellen ANOVA mit Messwiederholung und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche oder einer ungepaarten einfaktoriellen ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. Die Gauß-Verteilung der Daten wurde vor dem Testen mit dem D'Agostino-Pearson-Normalitätstest validiert. Der Stichprobenumfang ist im entsprechenden Abschnitt des Kapitels „Ergebnisse“ sowie in der Legende angegeben. Als Wiederholung gilt jede Messung, die am selben Tier (in vivo oder an einer Gewebeprobe) vorgenommen wird. In Bezug auf die Reproduzierbarkeit der Daten wurde in vier unabhängigen Studien mit verschiedenen Mäusen und ähnlichem Studiendesign ein Zusammenhang zwischen Energieverbrauch und Gehäusetemperatur nachgewiesen.
Detaillierte Versuchsprotokolle, Materialien und Rohdaten sind auf Anfrage beim Hauptautor Rune E. Kuhre erhältlich. Diese Studie generierte keine neuen, einzigartigen Reagenzien, transgenen Tier-/Zelllinien oder Sequenzierungsdaten.
Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie in der Zusammenfassung des Nature Research Report, die mit diesem Artikel verknüpft ist.
Alle Daten bilden eine Grafik. Die Abbildungen 1–7 wurden in der Science-Datenbank unter der Zugangsnummer 1253.11.sciencedb.02284 oder https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284 hinterlegt. Die in ESM angezeigten Daten können nach angemessener Prüfung an Rune E Kuhre übermittelt werden.
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Veröffentlichungszeit: 28. Oktober 2022
