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Die meisten Stoffwechselstudien an Mäusen werden bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl Mäuse unter diesen Bedingungen, anders als Menschen, viel Energie aufwenden, um ihre Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Hier beschreiben wir Normalgewicht und ernährungsbedingte Fettleibigkeit (DIO) bei C57BL/6J-Mäusen, die mit Chow-Chow bzw. einer 45 % fettreichen Diät gefüttert wurden. Die Mäuse wurden 33 Tage lang bei 22, 25, 27,5 und 30 °C in ein indirektes Kalorimetriesystem gesetzt. Wir zeigen, dass der Energieverbrauch von 30 °C auf 22 °C linear ansteigt und in beiden Mausmodellen bei 22 °C um etwa 30 % höher ist. Bei normalgewichtigen Mäusen wirkte die Nahrungsaufnahme dem EE entgegen. Umgekehrt verringerten DIO-Mäuse ihre Nahrungsaufnahme nicht, als der EE sank. Somit hatten Mäuse bei 30 °C am Ende der Studie ein höheres Körpergewicht, eine höhere Fettmasse und einen höheren Plasmaglycerin- und Triglyceridspiegel als Mäuse bei 22 °C. Das Ungleichgewicht bei DIO-Mäusen könnte auf eine verstärkte, auf Genuss ausgerichtete Ernährung zurückzuführen sein.
Die Maus ist das am häufigsten verwendete Tiermodell zur Erforschung der menschlichen Physiologie und Pathophysiologie und wird häufig in den frühen Phasen der Arzneimittelforschung und -entwicklung als Standardtier verwendet. Mäuse unterscheiden sich jedoch in mehreren wichtigen physiologischen Punkten vom Menschen. Obwohl allometrische Skalierungen bis zu einem gewissen Grad zur Übertragung auf den Menschen verwendet werden können, liegen die größten Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen in der Thermoregulation und der Energiehomöostase. Dies verdeutlicht einen grundlegenden Widerspruch. Die durchschnittliche Körpermasse erwachsener Mäuse ist mindestens tausendmal geringer als die erwachsener Tiere (50 g vs. 50 kg), und das Verhältnis von Oberfläche zu Masse unterscheidet sich aufgrund der von Mee beschriebenen nichtlinearen geometrischen Transformation um etwa das 400-Fache. Gleichung 2. Infolgedessen verlieren Mäuse im Verhältnis zu ihrem Volumen deutlich mehr Wärme, sind daher temperaturempfindlicher, anfälliger für Unterkühlung und haben einen durchschnittlichen Grundumsatz, der zehnmal höher ist als der des Menschen. Bei normaler Raumtemperatur (~22 °C) müssen Mäuse ihren Gesamtenergieverbrauch (EE) um etwa 30 % steigern, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten. Bei niedrigeren Temperaturen steigt der EE bei 15 und 7 °C sogar noch stärker an, nämlich um etwa 50 % bzw. 100 % im Vergleich zum EE bei 22 °C. Standardmäßige Haltungsbedingungen lösen also eine Kältestressreaktion aus, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse bei Mäusen auf den Menschen beeinträchtigen könnte, da Menschen in modernen Gesellschaften die meiste Zeit unter thermoneutralen Bedingungen verbringen (da wir aufgrund unseres geringeren Flächenverhältnisses von Oberfläche zu Volumen weniger temperaturempfindlich sind, da wir eine thermoneutrale Zone (TNZ) um uns herum schaffen. Der EE liegt über der basalen Stoffwechselrate) und erstreckt sich von ~19 bis 30 °C6, während bei Mäusen ein höheres und schmaleres Band von nur 2–4 °C7,8 vorliegt. Tatsächlich hat dieser wichtige Aspekt in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren4, 7,8,9,10,11,12 und es wurde vermutet, dass einige „Artunterschiede“ durch eine Erhöhung der Panzertemperatur gemildert werden können9. Es besteht jedoch keine Einigkeit darüber, welcher Temperaturbereich bei Mäusen Thermoneutralität darstellt. Es ist daher weiterhin umstritten, ob die untere kritische Temperatur im thermoneutralen Bereich bei Single-Knee-Mäusen näher bei 25 °C oder näher bei 30 °C liegt4, 7, 8, 10, 12. EE und andere Stoffwechselparameter wurden auf Stunden bis Tage begrenzt, daher ist das Ausmaß, in dem eine längere Einwirkung unterschiedlicher Temperaturen Stoffwechselparameter wie Körpergewicht, Stoffwechselaufnahme, Substratverwertung, Glukosetoleranz, Lipid- und Glukosekonzentrationen im Plasma und appetitregulierende Hormone beeinflussen kann. Außerdem bedarf es weiterer Forschung, um festzustellen, inwieweit die Ernährung diese Parameter beeinflussen kann (DIO-Mäuse mit fettreicher Ernährung neigen möglicherweise eher zu einer genussorientierten (hedonistischen) Ernährung). Um weitere Informationen zu diesem Thema zu erhalten, untersuchten wir die Wirkung der Aufzuchttemperatur auf die oben genannten Stoffwechselparameter bei normalgewichtigen erwachsenen männlichen Mäusen und durch Ernährung fettleibigen männlichen Mäusen (DIO) mit einer zu 45 % fettreichen Ernährung. Die Mäuse wurden mindestens drei Wochen lang bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C gehalten. Temperaturen unter 22 °C wurden nicht untersucht, da die Temperatur in Standardtierhaltungen selten unter Zimmertemperatur liegt. Wir stellten fest, dass normalgewichtige und einkreisige DIO-Mäuse in Bezug auf EE und unabhängig von den Gehegebedingungen (mit oder ohne Unterstand/Nistmaterial) ähnlich auf Änderungen der Gehegetemperatur reagierten. Während normalgewichtige Mäuse ihre Nahrungsaufnahme jedoch an EE anpassten, war die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen weitgehend unabhängig von EE, was dazu führte, dass die Mäuse mehr Gewicht zunahmen. Den Daten zum Körpergewicht zufolge zeigten die Plasmakonzentrationen von Lipiden und Ketonkörpern, dass DIO-Mäuse bei 30 °C eine positivere Energiebilanz hatten als Mäuse bei 22 °C. Die zugrunde liegenden Gründe für die Unterschiede in der Bilanz von Energieaufnahme und EE zwischen normalgewichtigen und DIO-Mäusen müssen noch weiter untersucht werden, könnten aber mit pathophysiologischen Veränderungen bei DIO-Mäusen und der Wirkung einer genussorientierten Diät infolge einer adipösen Ernährung zusammenhängen.
Der EE stieg linear von 30 auf 22 °C an und war bei 22 °C etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 1a,b). Die respiratorische Austauschrate (RER) war temperaturunabhängig (Abb. 1c,d). Die Nahrungsaufnahme entsprach der EE-Dynamik und stieg mit sinkender Temperatur an (ebenfalls etwa 30 % höher bei 22 °C als bei 30 °C (Abb. 1e,f). Wasseraufnahme, Volumen und Aktivitätsniveau waren nicht temperaturabhängig (Abb. 1g).
Männliche Mäuse (C57BL/6J, 20 Wochen alt, Einzelhaltung, n=7) wurden vor Beginn der Studie eine Woche lang in Stoffwechselkäfigen bei 22°C gehalten. Zwei Tage nach der Erfassung der Hintergrunddaten wurde die Temperatur täglich um 6:00 Uhr (Beginn der Hellphase) in 2°C-Schritten erhöht. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–6:00 Uhr) ist durch ein graues Kästchen gekennzeichnet. a Energieverbrauch (kcal/h), b Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c Respiratorische Austauschrate (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Mittlere RER in Hell- und Dunkelphase (VCO2 /VO2) (Nullwert ist definiert als 0,7). e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f 24h Gesamtnahrungsaufnahme, g 24h Gesamtwasseraufnahme (ml), h 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24h). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die für 24, 26, 28 und 30 °C angezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse wurden während der gesamten Studie gefüttert. Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen einer einfaktoriellen ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, geprüft. Sternchen zeigen die Signifikanz für den Anfangswert von 22 °C an, Schattierungen zeigen die Signifikanz zwischen anderen Gruppen an, wie angegeben. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001。 *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.Es wurden Durchschnittswerte für den gesamten Versuchszeitraum (0–192 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie bei normalgewichtigen Mäusen stieg der EE linear mit sinkender Temperatur an. Auch hier war der EE bei 22 °C etwa 30 % höher als bei 30 °C (Abb. 2a,b). Der RER veränderte sich bei unterschiedlichen Temperaturen nicht (Abb. 2c,d). Im Gegensatz zu normalgewichtigen Mäusen war die Nahrungsaufnahme nicht konsistent mit dem EE als Funktion der Raumtemperatur. Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivitätsniveau waren unabhängig von der Temperatur (Abb. 2e–j).
Männliche (C57BL/6J, 20 Wochen) DIO-Mäuse wurden vor Beginn der Studie eine Woche lang einzeln in Stoffwechselkäfigen bei 22 °C gehalten. Die Mäuse können 45 % HFD ad libitum verwenden. Nach zwei Tagen Akklimatisierung wurden Basisdaten gesammelt. Anschließend wurde die Temperatur jeden zweiten Tag um 06:00 Uhr (Beginn der Hellphase) in Schritten von 2 °C erhöht. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt und die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) wird durch ein graues Kästchen repräsentiert. a Energieverbrauch (kcal/h), b Gesamtenergieverbrauch bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 h), c Atemaustauschrate (VCO2/VO2: 0,7–1,0), d Mittlere RER in der Hell- und Dunkelphase (VCO2 /VO2) (Nullwert ist definiert als 0,7). e kumulative Nahrungsaufnahme (g), f 24h Gesamtnahrungsaufnahme, g 24h Gesamtwasseraufnahme (ml), h 24h Gesamtwasseraufnahme, i kumulatives Aktivitätsniveau (m) und j Gesamtaktivitätsniveau (m/24h). Die Mäuse wurden 48 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur gehalten. Die für 24, 26, 28 und 30 °C angezeigten Daten beziehen sich auf die letzten 24 Stunden jedes Zyklus. Die Mäuse wurden bis zum Ende der Studie bei 45 % HFD gehalten. Die statistische Signifikanz wurde durch wiederholte Messungen einer einfaktoriellen ANOVA, gefolgt von Tukeys multiplem Vergleichstest, geprüft. Sternchen zeigen die Signifikanz für den Anfangswert von 22 °C an, Schattierungen zeigen die Signifikanz zwischen anderen Gruppen an, wie angegeben. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Es wurden Durchschnittswerte für den gesamten Versuchszeitraum (0–192 Stunden) berechnet. n = 7.
In einer weiteren Versuchsreihe untersuchten wir den Effekt der Umgebungstemperatur auf dieselben Parameter, diesmal jedoch zwischen Mäusegruppen, die konstant bei einer bestimmten Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden in vier Gruppen aufgeteilt, um statistische Änderungen des Mittelwerts und der Standardabweichung von Körpergewicht, Fettanteil und Normalgewicht zu minimieren (Abb. 3a–c). Nach 7 Tagen Akklimatisierung wurden 4,5 Tage EE aufgezeichnet. Der EE wird sowohl tagsüber als auch nachts signifikant von der Umgebungstemperatur beeinflusst (Abb. 3d) und steigt linear an, wenn die Temperatur von 27,5 °C auf 22 °C sinkt (Abb. 3e). Im Vergleich zu den anderen Gruppen war der RER der 25-°C-Gruppe etwas niedriger und es gab keine Unterschiede zwischen den übrigen Gruppen (Abb. 3f,g). Die Nahrungsaufnahme parallel zum EE-Muster a stieg bei 22 °C im Vergleich zu 30 °C um etwa 30 % (Abb. 3h,i). Wasserverbrauch und Aktivitätsniveau unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Abb. 3j,k). Die Einwirkung unterschiedlicher Temperaturen über einen Zeitraum von bis zu 33 Tagen führte nicht zu Unterschieden hinsichtlich Körpergewicht, Muskelmasse und Fettmasse zwischen den Gruppen (Abb. 3n-s), führte jedoch zu einer Abnahme der Muskelmasse um etwa 15 % im Vergleich zu den selbstberichteten Werten (Abb. 3n-s). 3b, r, c)) und die Fettmasse nahm um mehr als das Doppelte zu (von ~1 g auf 2–3 g, Abb. 3c, t, c). Leider weist der 30 °C-Schrank Kalibrierungsfehler auf und kann keine genauen EE- und RER-Daten liefern.
- Körpergewicht (a), Magermasse (b) und Fettmasse (c) nach 8 Tagen (einen Tag vor der Übertragung auf das SABLE-System). d Energieverbrauch (kcal/h). e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–108 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). f Respiratorisches Austauschverhältnis (RER) (VCO2/VO2). g Mittleres RER (VCO2/VO2). h Gesamte Nahrungsaufnahme (g). i Mittlere Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamte Wasseraufnahme (ml). k Durchschnittliche Wasseraufnahme (ml/24 h). l Kumulatives Aktivitätsniveau (m). m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). n Körpergewicht am 18. Tag, o Veränderung des Körpergewichts (vom -8. bis 18. Tag), p Magermasse am 18. Tag, q Veränderung der Magermasse (vom -8. bis 18. Tag), r Fettmasse am 18. Tag und Veränderung der Fettmasse (vom -8. bis 18. Tag). Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde mittels Oneway-ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche getestet. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，**P < 0,01，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，**P < 0,01，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte in den Histogrammen stellen einzelne Mäuse dar. Die Durchschnittswerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0–108 Stunden) berechnet. n = 7.
Die Mäuse hatten zu Beginn das gleiche Körpergewicht, die gleiche Muskelmasse und gleiche Fettmasse (Abb. 4a–c) und wurden wie in Studien mit normalgewichtigen Mäusen bei 22, 25, 27,5 und 30 °C gehalten. Beim Vergleich der Mäusegruppen zeigte sich bei denselben Mäusen im Zeitverlauf eine ähnliche lineare Beziehung zwischen EE und Temperatur. So verbrauchten Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, etwa 30 % mehr Energie als Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden (Abb. 4d, e). Bei der Untersuchung der Auswirkungen auf Tiere hatte die Temperatur nicht immer einen Einfluss auf den RER (Abb. 4f,g). Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Aktivität wurden nicht signifikant von der Temperatur beeinflusst (Abb. 4h–m). Nach 33 Tagen Aufzucht hatten Mäuse, die bei 30 °C gehalten wurden, ein signifikant höheres Körpergewicht als Mäuse bei 22 °C (Abb. 4n). Im Vergleich zu ihren jeweiligen Ausgangswerten hatten bei 30 °C aufgezogene Mäuse ein signifikant höheres Körpergewicht als bei 22 °C aufgezogene Mäuse (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts: Abb. 4o). Die relativ höhere Gewichtszunahme war eher auf eine Zunahme der Fettmasse (Abb. 4p, q) als auf eine Zunahme der Magermasse (Abb. 4r, s) zurückzuführen. In Übereinstimmung mit dem niedrigeren EE-Wert bei 30 °C war die Expression mehrerer BAT-Gene, die die BAT-Funktion/-Aktivität erhöhen, bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C reduziert: Adra1a, Adrb3 und Prdm16. Andere Schlüsselgene, die ebenfalls die BAT-Funktion/-Aktivität erhöhen, waren nicht betroffen: Sema3a (Regulation des Neuritenwachstums), Tfam (mitochondriale Biogenese), Adrb1, Adra2a, Pck1 (Glukoneogenese) und Cpt1a. Überraschenderweise nahmen Ucp1 und Vegf-a, die mit erhöhter thermogener Aktivität assoziiert sind, in der 30 °C-Gruppe nicht ab. Tatsächlich waren die Ucp1-Werte bei drei Mäusen höher als in der 22 °C-Gruppe, und Vegf-a und Adrb2 waren signifikant erhöht. Im Vergleich zur 22 °C-Gruppe zeigten Mäuse, die bei 25 °C und 27,5 °C gehalten wurden, keine Veränderung (Ergänzende Abbildung 1).
- Körpergewicht (a), Magermasse (b) und Fettmasse (c) nach 9 Tagen (einen Tag vor der Übertragung auf das SABLE-System). d Energieverbrauch (EE, kcal/h). e Durchschnittlicher Energieverbrauch (0–96 Stunden) bei verschiedenen Temperaturen (kcal/24 Stunden). f Respiratorisches Austauschverhältnis (RER, VCO2/VO2). g Mittleres RER (VCO2/VO2). h Gesamte Nahrungsaufnahme (g). i Durchschnittliche Nahrungsaufnahme (g/24 Stunden). j Gesamte Wasseraufnahme (ml). k Durchschnittliche Wasseraufnahme (ml/24 h). l Kumulatives Aktivitätsniveau (m). m Durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). n Körpergewicht am 23. Tag (g), o Veränderung des Körpergewichts, p Magermasse, q Veränderung der Magermasse (g) am 23. Tag im Vergleich zu Tag 9, Veränderung der Fettmasse (g) am 23. Tag, Fettmasse (g) im Vergleich zu Tag 8, Tag 23 im Vergleich zum 8. Tag. Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde mittels Oneway-ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche getestet. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *P < 0,05，***P < 0,001，****P < 0,0001。 *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) ist durch graue Kästchen dargestellt. Die Punkte in den Histogrammen stellen einzelne Mäuse dar. Die Mittelwerte wurden für den gesamten Versuchszeitraum (0–96 Stunden) berechnet. n = 7.
Wie Menschen schaffen Mäuse häufig Mikroumgebungen, um den Wärmeverlust an die Umgebung zu verringern. Um die Bedeutung dieser Umgebung für die EE zu quantifizieren, haben wir die EE bei 22, 25, 27,5 und 30 °C mit oder ohne Lederschutz und Nistmaterial ausgewertet. Bei 22 °C reduziert das Hinzufügen von Standardfellen die EE um etwa 4 %. Das anschließende Hinzufügen von Nistmaterial reduzierte die EE um 3–4 % (Abb. 5a,b). Durch das Hinzufügen von Häusern oder Fellen + Einstreu wurden keine signifikanten Änderungen bei RER, Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme oder Aktivitätsniveau beobachtet (Abbildung 5i–p). Das Hinzufügen von Haut und Nistmaterial reduzierte die EE bei 25 und 30 °C ebenfalls signifikant, die Reaktionen waren jedoch quantitativ geringer. Bei 27,5 °C wurde kein Unterschied beobachtet. Bemerkenswerterweise nahm in diesen Experimenten der EE mit steigender Temperatur ab, in diesem Fall um etwa 57 % niedriger als der EE bei 30 °C im Vergleich zu 22 °C (Abb. 5c–h). Die gleiche Analyse wurde nur für die Lichtphase durchgeführt, in der der EE näher am Grundumsatz lag, da die Mäuse in diesem Fall größtenteils in der Haut ruhten, was zu vergleichbaren Effektgrößen bei unterschiedlichen Temperaturen führte (Ergänzende Abb. 2a–h).
Daten für Mäuse aus Unterschlupf und mit Nistmaterial (dunkelblau), Zuhause, aber ohne Nistmaterial (hellblau), und Zuhause und Nestmaterial (orange). Energieverbrauch (EE, kcal/h) für die Räume a, c, e und g bei 22, 25, 27,5 und 30 °C, b, d, f und h Mittelwert EE (kcal/h). ip Daten für bei 22 °C untergebrachte Mäuse: i Atemfrequenz (RER, VCO2/VO2), j mittlere RER (VCO2/VO2), k kumulative Nahrungsaufnahme (g), l durchschnittliche Nahrungsaufnahme (g/24 h), m gesamte Wasseraufnahme (ml), n durchschnittliche Wasseraufnahme AUC (ml/24 h), o Gesamtaktivität (m), p durchschnittliches Aktivitätsniveau (m/24 h). Die Daten werden als Mittelwert + Standardfehler des Mittelwerts dargestellt, die Dunkelphase (18:00–06:00 Uhr) wird durch graue Kästchen repräsentiert. Die Punkte in den Histogrammen stellen einzelne Mäuse dar. Die statistische Signifikanz wiederholter Messungen wurde mittels Oneway-ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche getestet. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05，**P < 0,01。 *P < 0,05，**P < 0,01。 *Р<0,05, **Р<0,01. *P<0,05, **P<0,01.Es wurden Durchschnittswerte für den gesamten Versuchszeitraum (0–72 Stunden) berechnet. n = 7.
Bei normalgewichtigen Mäusen (2–3 Stunden Fasten) führte die Aufzucht bei unterschiedlichen Temperaturen nicht zu signifikanten Unterschieden in den Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, ALT und AST, jedoch nicht zu signifikanten Unterschieden in den HDL-Konzentrationen als Funktion der Temperatur (Abbildung 6a–e). Auch die Nüchternplasmakonzentrationen von Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen (Abbildungen 6g–j). Am Tag des Glukosetoleranztests (nach 31 Tagen bei unterschiedlichen Temperaturen) lag der Ausgangsblutzuckerspiegel (5–6 Stunden Fasten) bei etwa 6,5 mM, wobei kein Unterschied zwischen den Gruppen auftrat. Die orale Gabe von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUCs) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der bei 30 °C gehaltenen Mäuse niedriger (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei den bei 22, 25 und 27,5 °C gehaltenen Mäusen (die sich untereinander nicht unterschieden). Die orale Gabe von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUCs) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der bei 30 °C gehaltenen Mäuse niedriger (einzelne Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei den bei 22, 25 und 27,5 °C gehaltenen Mäusen (die sich untereinander nicht unterschieden). Die regelmäßigen Glukose-Konzentrierungen wurden in der gesamten Gruppe aller Gruppen durchgeführt, also mit einer größeren Menge an Glukose-Konzentrationen, wie z Anwendung Unter den Kriterien (iAUC) (15–120 Min.) nicht in der Gruppe meiner Kinder, kühl bei 30 °C (voreingestellte Zeitintervalle: P < 0,05–P < 0,0001, ris. 6k, l) mehr сравнению с мышами, Die Temperatur beträgt 22, 25 und 27,5 °C (das Gerät darf zwischendurch nicht abgekühlt werden). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die inkrementelle Fläche unter den Kurven (iAUC) (15–120 Min.) waren in der 30 °C-Mäusegruppe niedriger (getrennte Zeitpunkte: P < 0,05–P < 0,0001, Abb. 6k, l) als bei Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (die sich nicht voneinander unterschieden).Bei Raumtemperatur etwa 30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（各个时间点：P < 0.05–P < 0,0001, 6k, l und 22, 25 和27,5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比.口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲养 小鼠组 中,浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 点:P < 0,05–P < 0,0001, 图6k, l）与饲养在22、25和27,5°CDie orale Verabreichung von Glukose erhöhte die Blutzuckerkonzentrationen in allen Gruppen signifikant, aber sowohl die Spitzenkonzentration als auch die Fläche unter der Kurve (iAUC) (15–120 Min.) waren in der Gruppe der mit 30 °C gefütterten Mäuse niedriger (zu allen Zeitpunkten).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. : P < 0,05–P < 0,0001, Abb.6l, l) im Vergleich zu Mäusen, die bei 22, 25 und 27,5 °C gehalten wurden (kein Unterschied zueinander).
Dargestellt sind die Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid und Glucagon bei erwachsenen männlichen DIO(al)-Mäusen nach 33 Tagen Fütterung bei der angegebenen Temperatur. Die Mäuse wurden 2–3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Eine Ausnahme bildete ein oraler Glukosetoleranztest, der zwei Tage vor Studienende an Mäusen durchgeführt wurde, die 5–6 Stunden gefastet und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurden. Die Mäuse wurden mit 2 g/kg Körpergewicht belastet. Die Fläche unter der Kurve (L) wird als inkrementelle Daten (iAUC) ausgedrückt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Punkte stellen einzelne Proben dar. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Bei DIO-Mäusen (ebenfalls 2–3 Stunden gefastet) unterschieden sich die Plasmakonzentrationen von Cholesterin, HDL, ALT, AST und FFA nicht zwischen den Gruppen. Sowohl TG als auch Glycerin waren in der 30 °C-Gruppe im Vergleich zur 22 °C-Gruppe signifikant erhöht (Abbildungen 7a–h). Im Gegensatz dazu war 3-GB bei 30 °C etwa 25 % niedriger als bei 22 °C (Abbildung 7b). Obwohl Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, also eine insgesamt positive Energiebilanz hatten, wie die Gewichtszunahme nahelegt, deuten Unterschiede in den Plasmakonzentrationen von TG, Glycerin und 3-HB darauf hin, dass Mäuse bei 22 °C bei niedrigerer Probenentnahmetemperatur als bei 22 °C waren. Bei 30 °C aufgezogene Mäuse befanden sich in einem relativ energetisch negativeren Zustand. In Übereinstimmung damit waren die Leberkonzentrationen von extrahierbarem Glycerin und TG, aber nicht von Glykogen und Cholesterin, in der 30 °C-Gruppe höher (Ergänzende Abbildung 3a–d). Um zu untersuchen, ob die temperaturabhängigen Unterschiede bei der Lipolyse (gemessen durch Plasma-TG und -Glycerin) das Ergebnis interner Veränderungen im Nebenhoden- oder Leistenfett sind, extrahierten wir am Ende der Studie Fettgewebe aus diesen Depots und quantifizierten die freien Fettsäuren ex vivo sowie die Freisetzung von Glycerin. In allen Versuchsgruppen zeigten Fettgewebeproben aus Nebenhoden- und Leistendepots als Reaktion auf eine Isoproterenolstimulation eine mindestens zweifach erhöhte Glycerin- und FFA-Produktion (Ergänzende Abb. 4a–d). Es wurde jedoch kein Effekt der Schalentemperatur auf die basale oder Isoproterenol-stimulierte Lipolyse festgestellt. In Übereinstimmung mit einem höheren Körpergewicht und einer höheren Fettmasse waren die Plasma-Leptinspiegel in der 30-°C-Gruppe signifikant höher als in der 22-°C-Gruppe (Abbildung 7i). Im Gegensatz dazu unterschieden sich die Plasmaspiegel von Insulin und C-Peptid nicht zwischen den Temperaturgruppen (Abb. 7k, k), aber Plasmaglukagon zeigte eine Abhängigkeit von der Temperatur, aber in diesem Fall war 22 °C in der gegenüberliegenden Gruppe doppelt so hoch wie 30 °C. VON. Gruppe C (Abb. 7l). FGF21 unterschied sich nicht zwischen den verschiedenen Temperaturgruppen (Abb. 7m). Am Tag des OGTT betrug der Ausgangsblutzucker etwa 10 mM und unterschied sich nicht zwischen Mäusen, die bei unterschiedlichen Temperaturen gehalten wurden (Abb. 7n). Die orale Verabreichung von Glukose erhöhte den Blutzuckerspiegel und erreichte in allen Gruppen 15 Minuten nach der Dosierung eine Spitzenkonzentration von etwa 18 mM. Es gab keine signifikanten Unterschiede in iAUC (15–120 Min.) und Konzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Dosis (15, 30, 60, 90 und 120 Min.)
Plasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT, AST, FFA, Glycerin, Leptin, Insulin, C-Peptid, Glucagon und FGF21 wurden bei erwachsenen männlichen DIO (ao)-Mäusen nach 33 Tagen Fütterung bei der angegebenen Temperatur gezeigt. Die Mäuse wurden 2-3 Stunden vor der Blutentnahme nicht gefüttert. Der orale Glukosetoleranztest war eine Ausnahme, da er zwei Tage vor Studienende mit einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht an Mäusen durchgeführt wurde, die 5-6 Stunden lang gefastet und 31 Tage lang bei der entsprechenden Temperatur gehalten wurden. Die Fläche unter den Kurvendaten (o) wird als inkrementelle Daten (iAUC) angezeigt. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Punkte stellen einzelne Proben dar. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P < 0,05，**P < 0,01，**P < 0,001，****P < 0,0001，n = 7。 *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
Die Übertragbarkeit von Nagetierdaten auf den Menschen ist ein komplexes Thema, das eine zentrale Rolle bei der Interpretation der Bedeutung von Beobachtungen im Kontext physiologischer und pharmakologischer Forschung spielt. Aus wirtschaftlichen Gründen und zur Erleichterung der Forschung werden Mäuse oft bei Raumtemperatur unterhalb ihrer thermoneutralen Zone gehalten, was zur Aktivierung verschiedener kompensatorischer physiologischer Systeme führt, die den Stoffwechsel beschleunigen und möglicherweise die Übertragbarkeit beeinträchtigen9. So kann Kälteexposition Mäuse resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit machen und Hyperglykämie bei Streptozotocin-behandelten Ratten durch erhöhten insulinunabhängigen Glukosetransport verhindern. Es ist jedoch unklar, inwieweit sich eine längere Exposition gegenüber verschiedenen relevanten Temperaturen (von Raumtemperatur bis thermoneutral) auf die unterschiedliche Energiehomöostase von normalgewichtigen Mäusen (mit Futter) und DIO-Mäusen (mit HFD) sowie auf die Stoffwechselparameter auswirkt und inwieweit sie in der Lage waren, einen Anstieg der EE mit einer erhöhten Nahrungsaufnahme in Einklang zu bringen. Die in diesem Artikel vorgestellte Studie soll etwas Klarheit in diese Frage bringen.
Wir zeigen, dass bei normalgewichtigen erwachsenen Mäusen und männlichen DIO-Mäusen der EE zwischen 22 und 30 °C umgekehrt proportional zur Raumtemperatur ist. Somit war der EE bei 22 °C in beiden Mausmodellen etwa 30 % höher als bei 30 °C. Ein wichtiger Unterschied zwischen normalgewichtigen Mäusen und DIO-Mäusen besteht jedoch darin, dass normalgewichtige Mäuse den EE bei niedrigeren Temperaturen durch eine entsprechende Anpassung der Nahrungsaufnahme erreichten, während die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen auf unterschiedlichen Ebenen variierte. Die untersuchten Temperaturen waren ähnlich. Nach einem Monat nahmen bei 30 °C gehaltene DIO-Mäuse mehr Körpergewicht und Fettmasse zu als Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, während bei normalen Menschen, die bei der gleichen Temperatur und über den gleichen Zeitraum gehalten wurden, kein Fieber auftrat. abhängiger Unterschied im Körpergewicht. Gewichtsmäuse. Im Vergleich zu Temperaturen nahe dem thermoneutralen Bereich oder bei Raumtemperatur führte das Wachstum bei Raumtemperatur bei DIO- oder normalgewichtigen Mäusen mit einer fettreichen Diät, nicht jedoch bei einer Diät für normalgewichtige Mäuse, zu einer relativ geringeren Gewichtszunahme. Wird durch andere Studien unterstützt17,18,19,20,21, aber nicht durch alle22,23.
Es wird angenommen, dass die Fähigkeit, eine Mikroumgebung zur Verringerung des Wärmeverlusts zu schaffen, die thermische Neutralität nach links verschiebt8, 12. In unserer Studie reduzierte sowohl das Hinzufügen von Nistmaterial als auch das Verbergen die EE, führte jedoch nicht zu thermischer Neutralität bis 28 °C. Unsere Daten stützen also nicht die Behauptung, der niedrigste Punkt der Thermoneutralität bei erwachsenen Ein-Knie-Mäusen, mit oder ohne umweltangereicherte Häuser, sollte wie gezeigt bei 26–28 °C liegen8,12, aber sie stützen andere Studien, die Thermoneutralität belegen. Temperaturen von 30 °C bei Mäusen mit niedrigem Punkt7, 10, 24. Erschwerend kommt hinzu, dass sich gezeigt hat, dass der thermoneutrale Punkt bei Mäusen tagsüber nicht statisch ist, da er während der Ruhephase (Lichtphase) niedriger ist, möglicherweise aufgrund der geringeren Kalorienproduktion infolge von Aktivität und ernährungsinduzierter Thermogenese. Somit liegt der niedrigste Punkt der thermischen Neutralität in der Lichtphase bei ~29 °C und in der Dunkelphase bei ~33 °C25.
Letztlich wird die Beziehung zwischen Umgebungstemperatur und Gesamtenergieverbrauch durch die Wärmeableitung bestimmt. In diesem Zusammenhang ist das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen ein wichtiger Faktor für die Wärmesensitivität, da es sowohl die Wärmeableitung (Oberfläche) als auch die Wärmeerzeugung (Volumen) beeinflusst. Neben der Oberfläche wird die Wärmeübertragung auch durch die Isolierung (Wärmeübertragungsrate) bestimmt. Beim Menschen kann die Fettmasse den Wärmeverlust verringern, indem sie eine isolierende Barriere um die Körperhülle bildet. Es wurde vermutet, dass die Fettmasse auch für die Wärmeisolierung bei Mäusen wichtig ist, da sie den thermoneutralen Punkt senkt und die Temperatursensitivität unterhalb des thermoneutralen Punkts verringert (Kurvensteigung). Umgebungstemperatur im Vergleich zu EE)12. Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, diese mutmaßliche Beziehung direkt zu bewerten, da die Daten zur Körperzusammensetzung 9 Tage vor der Erhebung der Daten zum Energieverbrauch erhoben wurden und die Fettmasse während der gesamten Studie nicht stabil war. Da normalgewichtige und DIO-Mäuse jedoch trotz eines mindestens fünffachen Unterschieds in der Fettmasse bei 30 °C eine um 30 % niedrigere EE aufweisen als bei 22 °C, stützen unsere Daten nicht die Annahme, dass Fettleibigkeit eine grundlegende Isolierung bieten sollte. Faktor, zumindest nicht im untersuchten Temperaturbereich. Dies steht im Einklang mit anderen Studien, die besser darauf ausgelegt sind, dies zu untersuchen4,24. In diesen Studien war der isolierende Effekt von Fettleibigkeit gering, aber es wurde festgestellt, dass Fell 30-50 % der gesamten Wärmeisolierung bereitstellt4,24. Bei toten Mäusen erhöhte sich die Wärmeleitfähigkeit jedoch unmittelbar nach dem Tod um etwa 450 %, was darauf hindeutet, dass der isolierende Effekt des Fells notwendig ist, damit physiologische Mechanismen, einschließlich der Gefäßverengung, funktionieren. Zusätzlich zu den Artunterschieden im Fell von Mäusen und Menschen kann der schlechte isolierende Effekt von Fettleibigkeit bei Mäusen auch durch die folgenden Überlegungen beeinflusst werden: Der isolierende Faktor der menschlichen Fettmasse wird hauptsächlich durch die subkutane Fettmasse (Dicke) vermittelt26,27. Bei Nagetieren beträgt sie typischerweise weniger als 20 % des gesamten tierischen Fetts28. Darüber hinaus ist die Gesamtfettmasse möglicherweise nicht einmal ein suboptimales Maß für die Wärmeisolierung eines Individuums, da argumentiert wurde, dass eine verbesserte Wärmeisolierung durch die unvermeidliche Vergrößerung der Oberfläche (und daher den erhöhten Wärmeverlust) bei zunehmender Fettmasse ausgeglichen wird.
Bei normalgewichtigen Mäusen änderten sich die Nüchternplasmakonzentrationen von TG, 3-HB, Cholesterin, HDL, ALT und AST bei verschiedenen Temperaturen fast 5 Wochen lang nicht, wahrscheinlich weil sich die Mäuse im gleichen Zustand der Energiebilanz befanden. Sie hatten das gleiche Gewicht und die gleiche Körperzusammensetzung wie am Ende der Studie. In Übereinstimmung mit der Ähnlichkeit der Fettmasse gab es auch keine Unterschiede bei den Plasma-Leptinwerten oder beim Nüchterninsulin, C-Peptid und Glucagon. Bei DIO-Mäusen wurden mehr Signale gefunden. Obwohl Mäuse bei 22 °C in diesem Zustand auch keine insgesamt negative Energiebilanz hatten (da sie an Gewicht zunahmen), wiesen sie am Ende der Studie im Vergleich zu Mäusen, die bei 30 °C aufgezogen wurden, unter Bedingungen wie hoher Ketonproduktion durch den Körper (3-GB) und einer Abnahme der Glycerin- und TG-Konzentration im Plasma einen relativ größeren Energiemangel auf. Temperaturabhängige Unterschiede bei der Lipolyse scheinen jedoch nicht das Ergebnis intrinsischer Veränderungen des Nebenhoden- oder Leistenfetts zu sein, wie etwa Veränderungen bei der Expression der Adipohormon-responsiven Lipase, da FFA und Glycerin, die aus aus diesen Depots extrahiertem Fett freigesetzt werden, zwischen den Temperaturgruppen einander ähnlich sind. Obwohl wir den sympathischen Tonus in der vorliegenden Studie nicht untersucht haben, haben andere herausgefunden, dass er (basierend auf Herzfrequenz und mittlerem arteriellen Druck) linear mit der Umgebungstemperatur bei Mäusen zusammenhängt und bei 30 °C ungefähr niedriger ist als bei 22 °C (20 % C). Daher könnten temperaturabhängige Unterschiede beim sympathischen Tonus in unserer Studie eine Rolle bei der Lipolyse spielen, aber da ein Anstieg des sympathischen Tonus die Lipolyse eher stimuliert als hemmt, könnten andere Mechanismen diesem Rückgang bei kultivierten Mäusen entgegenwirken. Mögliche Rolle beim Abbau von Körperfett. Raumtemperatur. Außerdem wird ein Teil der stimulierenden Wirkung des sympathischen Tonus auf die Lipolyse indirekt durch eine starke Hemmung der Insulinsekretion vermittelt, was die Wirkung einer insulinunterbrechenden Supplementierung auf die Lipolyse unterstreicht30, aber in unserer Studie waren Nüchternplasmainsulin und sympathischer C-Peptid-Tonus bei unterschiedlichen Temperaturen nicht ausreichend, um die Lipolyse zu verändern. Stattdessen stellten wir fest, dass Unterschiede im Energiestatus höchstwahrscheinlich der Hauptgrund für diese Unterschiede bei DIO-Mäusen waren. Die zugrunde liegenden Gründe, die zu einer besseren Regulierung der Nahrungsaufnahme mit EE bei normalgewichtigen Mäusen führen, müssen weiter untersucht werden. Im Allgemeinen wird die Nahrungsaufnahme jedoch durch homöostatische und hedonistische Hinweise gesteuert31,32,33. Obwohl darüber diskutiert wird, welches der beiden Signale quantitativ wichtiger ist31,32,33, ist bekannt, dass der langfristige Verzehr von fettreichen Lebensmitteln zu einem eher genussorientierten Essverhalten führt, das in gewissem Maße nichts mit Homöostase zu tun hat. – regulierte Nahrungsaufnahme34,35,36. Daher könnte das erhöhte hedonistische Fressverhalten von DIO-Mäusen, die mit 45 % HFD behandelt wurden, einer der Gründe sein, warum diese Mäuse ihre Nahrungsaufnahme nicht mit der EE in Einklang brachten. Interessanterweise wurden bei den temperaturkontrollierten DIO-Mäusen auch Unterschiede hinsichtlich Appetit und Blutzucker-regulierenden Hormonen beobachtet, nicht jedoch bei Mäusen mit Normalgewicht. Bei DIO-Mäusen stiegen die Plasma-Leptinwerte mit der Temperatur und die Glucagonwerte sanken mit der Temperatur. Inwieweit die Temperatur diese Unterschiede direkt beeinflussen kann, bedarf weiterer Untersuchung, aber im Fall von Leptin spielten die relative negative Energiebilanz und die damit geringere Fettmasse bei Mäusen bei 22 °C sicherlich eine wichtige Rolle, da Fettmasse und Plasma-Leptin stark korreliert sind37. Die Interpretation des Glucagonsignals ist jedoch rätselhafter. Wie bei Insulin wurde die Glucagonsekretion durch einen Anstieg des sympathischen Tonus stark gehemmt, der höchste sympathische Tonus wurde jedoch in der 22 °C-Gruppe vorhergesagt, die die höchsten Plasma-Glucagonkonzentrationen aufwies. Insulin ist ein weiterer starker Regulator von Plasmaglukagon und Insulinresistenz sowie Typ-2-Diabetes sind stark mit Fasten- und postprandialer Hyperglukagonämie verbunden 38,39. Die DIO-Mäuse in unserer Studie waren jedoch auch insulinunempfindlich, sodass dies auch nicht der Hauptfaktor für die erhöhte Glukagonsignalisierung in der 22 °C-Gruppe sein kann. Der Leberfettgehalt ist ebenfalls positiv mit einer Erhöhung der Plasmaglukagonkonzentration verbunden, zu deren Mechanismen wiederum hepatische Glukagonresistenz, verringerte Harnstoffproduktion, erhöhte Konzentrationen zirkulierender Aminosäuren und erhöhte durch Aminosäuren stimulierte Glukagonsekretion gehören können40,41,42. Da sich in unserer Studie jedoch die extrahierbaren Konzentrationen von Glycerin und TG zwischen den Temperaturgruppen nicht unterschieden, kann dies auch kein potenzieller Faktor für die Erhöhung der Plasmakonzentrationen in der 22 °C-Gruppe sein. Triiodthyronin (T3) spielt eine entscheidende Rolle bei der allgemeinen Stoffwechselrate und der Einleitung der metabolischen Abwehr gegen Hypothermie43,44. Somit steigt die Plasma-T3-Konzentration, möglicherweise gesteuert durch zentral vermittelte Mechanismen45,46, unter weniger als thermoneutralen Bedingungen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen an47, obwohl der Anstieg bei Menschen geringer ist, was auf eine stärkere Veranlagung von Mäusen hindeutet. Dies steht im Einklang mit Wärmeverlust an die Umgebung. Wir haben in der aktuellen Studie die Plasma-T3-Konzentrationen nicht gemessen, aber die Konzentrationen könnten in der 30-°C-Gruppe niedriger gewesen sein, was den Effekt dieser Gruppe auf die Plasma-Glukagonwerte erklären könnte, da wir (aktualisierte Abbildung 5a) und andere gezeigt haben, dass T3 das Plasma-Glukagon dosisabhängig erhöht. Es wurde berichtet, dass Schilddrüsenhormone die FGF21-Expression in der Leber induzieren. Wie Glukagon stiegen auch die Plasma-FGF21-Konzentrationen mit den Plasma-T3-Konzentrationen (Ergänzende Abbildung 5b und Ref. 48), aber im Vergleich zu Glukagon wurden die FGF21-Plasmakonzentrationen in unserer Studie nicht von der Temperatur beeinflusst. Die zugrunde liegenden Gründe für diese Diskrepanz müssen noch weiter untersucht werden, aber die T3-gesteuerte FGF21-Induktion sollte bei höheren T3-Expositionswerten erfolgen als die beobachtete T3-gesteuerte Glucagon-Reaktion (Ergänzende Abb. 5b).
Es wurde gezeigt, dass HFD in engem Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Insulinresistenz (Marker) bei bei 22 °C aufgezogenen Mäusen steht. Bei in thermoneutraler Umgebung (hier definiert als 28 °C) aufgezogenen Mäusen war HFD jedoch weder mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz noch mit Insulinresistenz verbunden 19 . In unserer Studie konnte dieser Zusammenhang bei DIO-Mäusen nicht reproduziert werden, aber bei normalgewichtigen Mäusen, die bei 30 °C gehalten wurden, wurde eine signifikant verbesserte Glukosetoleranz festgestellt. Der Grund für diesen Unterschied bedarf weiterer Untersuchungen, könnte aber dadurch beeinflusst sein, dass die DIO-Mäuse in unserer Studie insulinresistent waren, mit 12- bis 20-mal höheren Nüchternplasma-C-Peptid-Konzentrationen und Insulinkonzentrationen als bei normalgewichtigen Mäusen und im Blut auf nüchternen Magen. Glukosekonzentrationen von etwa 10 mM (etwa 6 mM bei normalem Körpergewicht), was ein kleines Zeitfenster für mögliche positive Auswirkungen der Aussetzung gegenüber thermoneutralen Bedingungen zur Verbesserung der Glukosetoleranz zu lassen scheint. Ein möglicher verwirrender Faktor ist, dass der OGTT aus praktischen Gründen bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Mäuse, die bei höheren Temperaturen gehalten wurden, erlitten einen leichten Kälteschock, der die Glukoseaufnahme/-clearance beeinträchtigen könnte. Da die Nüchternblutzuckerkonzentrationen in verschiedenen Temperaturgruppen jedoch ähnlich waren, dürften Änderungen der Umgebungstemperatur die Ergebnisse nicht signifikant beeinflusst haben.
Wie bereits erwähnt, wurde kürzlich betont, dass eine Erhöhung der Raumtemperatur einige Reaktionen auf Kältestress abschwächen kann, was die Übertragbarkeit von Mausdaten auf den Menschen in Frage stellt. Es ist jedoch unklar, welche Temperatur für die Haltung von Mäusen, die die menschliche Physiologie nachahmen, optimal ist. Die Antwort auf diese Frage kann auch vom jeweiligen Forschungsgebiet und dem untersuchten Endpunkt beeinflusst werden. Ein Beispiel hierfür ist der Einfluss der Ernährung auf die Fettansammlung in der Leber, die Glukosetoleranz und die Insulinresistenz19. In Bezug auf den Energieverbrauch glauben einige Forscher, dass Thermoneutralität die optimale Temperatur für die Haltung ist, da Menschen wenig zusätzliche Energie benötigen, um ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten, und sie definieren eine Schoßtemperatur für erwachsene Mäuse als 30 °C7,10. Andere Forscher glauben, dass eine Temperatur, vergleichbar mit der, die Menschen typischerweise mit erwachsenen Mäusen auf einem Knie erleben, 23–25 °C beträgt, da sie Thermoneutralität bei 26–28 °C ermittelt haben und basierend auf der Tatsache, dass die Temperatur beim Menschen etwa 3 °C niedriger ist. Ihre untere kritische Temperatur, hier definiert als 23 °C, liegt leicht unter 8,12. Unsere Studie steht im Einklang mit mehreren anderen Studien, die besagen, dass bei 26–28 °C keine thermische Neutralität erreicht wird4, 7, 10, 11, 24, 25, was darauf hindeutet, dass 23–25 °C zu niedrig sind. Ein weiterer wichtiger Faktor, der hinsichtlich Raumtemperatur und Thermoneutralität bei Mäusen berücksichtigt werden muss, ist die Einzel- oder Gruppenhaltung. Wurden Mäuse wie in unserer Studie in Gruppen statt einzeln gehalten, war die Temperatursensitivität reduziert, möglicherweise aufgrund der beengten Verhältnisse der Tiere. Allerdings lag die Raumtemperatur auch bei drei Gruppen unter der unteren Temperaturgrenze von 25 °C. Der vielleicht wichtigste Unterschied zwischen den Arten in dieser Hinsicht ist die quantitative Bedeutung der BAT-Aktivität als Abwehrmechanismus gegen Unterkühlung. Während Mäuse ihren höheren Kalorienverlust also weitgehend durch eine erhöhte BAT-Aktivität kompensierten, die allein bei 5 °C über 60 % der EE ausmacht51,52, war der Beitrag der menschlichen BAT-Aktivität zur EE deutlich höher, viel geringer. Daher könnte die Verringerung der BAT-Aktivität ein wichtiger Weg sein, die menschliche Translation zu steigern. Die Regulierung der BAT-Aktivität ist komplex, wird jedoch häufig durch die kombinierten Effekte von adrenerger Stimulation, Schilddrüsenhormonen und UCP114,54,55,56,57-Expression vermittelt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Temperatur im Vergleich zu Mäusen bei 22 °C auf über 27,5 °C erhöht werden muss, um Unterschiede in der Expression der für Funktion/Aktivierung verantwortlichen BAT-Gene festzustellen. Die zwischen den Gruppen bei 30 und 22 °C festgestellten Unterschiede deuteten jedoch nicht immer auf eine erhöhte BAT-Aktivität in der 22 °C-Gruppe hin, da Ucp1, Adrb2 und Vegf-a in der 22 °C-Gruppe herunterreguliert waren. Die Grundursache für diese unerwarteten Ergebnisse muss noch ermittelt werden. Eine Möglichkeit ist, dass ihre erhöhte Expression kein Signal erhöhter Raumtemperatur widerspiegelt, sondern vielmehr eine akute Auswirkung der Umstellung von 30 °C auf 22 °C am Tag der Entfernung (die Mäuse erlebten dies 5–10 Minuten vor dem Abheben).
Eine allgemeine Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir nur männliche Mäuse untersucht haben. Andere Forschungsergebnisse legen nahe, dass das Geschlecht bei unseren primären Indikationen eine wichtige Rolle spielen könnte, da weibliche Mäuse mit einem Knie aufgrund ihrer höheren Wärmeleitfähigkeit und der strenger kontrollierten Kerntemperatur temperaturempfindlicher sind. Außerdem zeigten weibliche Mäuse (unter HFD) eine stärkere Assoziation zwischen der Energieaufnahme und EE bei 30 °C als männliche Mäuse, die mehr Mäuse des gleichen Geschlechts (in diesem Fall 20 °C) fraßen 20 . Somit ist bei weiblichen Mäusen der Effekt des subthermonetralen Inhalts höher, weist aber dasselbe Muster auf wie bei männlichen Mäusen. In unserer Studie konzentrierten wir uns auf männliche Mäuse mit einem Knie, da dies die Bedingungen sind, unter denen die meisten Stoffwechselstudien zur Untersuchung von EE durchgeführt werden. Eine weitere Einschränkung unserer Studie bestand darin, dass die Mäuse während der gesamten Studie dieselbe Nahrung erhielten, wodurch die Bedeutung der Raumtemperatur für die metabolische Flexibilität (gemessen an den RER-Änderungen bei Nahrungsumstellungen verschiedener Makronährstoffzusammensetzungen) nicht untersucht werden konnte. bei weiblichen und männlichen Mäusen, die bei 20 °C gehalten wurden, im Vergleich zu den entsprechenden Mäusen, die bei 30 °C gehalten wurden.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass normalgewichtige Mäuse in Runde 1, wie auch andere Studien, oberhalb der prognostizierten 27,5 °C thermoneutral sind. Darüber hinaus zeigt unsere Studie, dass Fettleibigkeit bei normalgewichtigen oder DIO-Mäusen kein wesentlicher Isolationsfaktor ist, was zu ähnlichen Temperatur-EE-Verhältnissen bei DIO- und normalgewichtigen Mäusen führt. Während die Nahrungsaufnahme normalgewichtiger Mäuse mit dem EE übereinstimmte und somit ein stabiles Körpergewicht über den gesamten Temperaturbereich aufrechterhielt, war die Nahrungsaufnahme von DIO-Mäusen bei unterschiedlichen Temperaturen gleich, was zu einem höheren Verhältnis von Mäusen bei 30 °C und Mäusen bei 22 °C zu einer höheren Gewichtszunahme führte. Insgesamt sind systematische Studien zur potenziellen Bedeutung eines Lebens unterhalb thermoneutraler Temperaturen aufgrund der oft beobachteten schlechten Verträglichkeit zwischen Maus- und Humanstudien gerechtfertigt. Beispielsweise könnte in Adipositasstudien eine teilweise Erklärung für die generell schlechtere Übertragbarkeit darin liegen, dass Studien zum Gewichtsverlust von Mäusen aufgrund ihres erhöhten EE üblicherweise an mäßig kältegestressten Tieren durchgeführt werden, die bei Raumtemperatur gehalten werden. Übertriebener Gewichtsverlust im Vergleich zum erwarteten Körpergewicht einer Person, insbesondere wenn der Wirkungsmechanismus auf der Erhöhung des EE durch Erhöhung der Aktivität von BAP beruht, das bei Raumtemperatur aktiver und aktivierter ist als bei 30 °C.
In Übereinstimmung mit dem dänischen Tierversuchsgesetz (1987) und den National Institutes of Health (Veröffentlichung Nr. 85-23) und dem Europäischen Übereinkommen zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Wirbeltiere (Europarat Nr. 123, Straßburg, 1985).
Zwanzig Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden von Janvier Saint Berthevin Cedex, Frankreich, bezogen und erhielten nach einem 12:12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus ad libitum Standardfutter (Altromin 1324) und Wasser (~22 °C) bei Raumtemperatur. Männliche DIO-Mäuse (20 Wochen) wurden vom selben Lieferanten bezogen und erhielten ad libitum Zugang zu einer 45 % fettreichen Diät (Kat.-Nr. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) und Wasser unter Aufzuchtbedingungen. Die Mäuse wurden eine Woche vor Beginn der Studie an die Umgebung gewöhnt. Zwei Tage vor der Übertragung auf das indirekte Kalorimetriesystem wurden die Mäuse gewogen, einem MRT-Scan (EchoMRITM, TX, USA) unterzogen und entsprechend ihrem Körpergewicht, ihrem Fettanteil und ihrem Normalgewicht in vier Gruppen aufgeteilt.
Abbildung 8 zeigt eine grafische Darstellung des Studiendesigns. Die Mäuse wurden in ein geschlossenes und temperaturgeregeltes indirektes Kalorimetriesystem bei Sable Systems Internationals (Nevada, USA) überführt, das Futter- und Wasserqualitätsmonitore sowie einen Promethion BZ1-Rahmen umfasste, der die Aktivitätsniveaus durch Messung von Strahlunterbrechungen aufzeichnete. XYZ. Mäuse (n = 8) wurden einzeln bei 22, 25, 27,5 oder 30 °C mit Einstreu, aber ohne Unterschlupf und Nistmaterial in einem 12:12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus (Licht: 06:00–18:00) gehalten. 2500 ml/min. Die Mäuse wurden 7 Tage vor der Registrierung akklimatisiert. Die Aufzeichnungen wurden vier Tage hintereinander gesammelt. Danach wurden die Mäuse weitere 12 Tage bei den jeweiligen Temperaturen von 25, 27,5 und 30 °C gehalten, wonach die Zellkonzentrate wie unten beschrieben hinzugefügt wurden. In der Zwischenzeit wurden Gruppen von Mäusen, die bei 22 °C gehalten wurden, zwei weitere Tage bei dieser Temperatur gehalten (um neue Basisdaten zu sammeln). Dann wurde die Temperatur zu Beginn der Lichtphase (06:00) jeden zweiten Tag in Schritten von 2 °C erhöht, bis 30 °C erreicht waren. Danach wurde die Temperatur auf 22 °C gesenkt und zwei weitere Tage Daten gesammelt. Nach zwei weiteren Tagen der Aufzeichnung bei 22 °C wurden allen Zellen bei allen Temperaturen Häute hinzugefügt und die Datenerfassung begann am zweiten Tag (Tag 17) und dauerte drei Tage. Danach (Tag 20) wurde allen Zellen zu Beginn des Lichtzyklus (06:00) Nistmaterial (8-10 g) hinzugefügt und drei weitere Tage Daten gesammelt. Somit wurden am Ende der Studie Mäuse, die bei 22 °C gehalten wurden, 21/33 Tage bei dieser Temperatur und die letzten 8 Tage bei 22 °C gehalten, während Mäuse bei anderen Temperaturen 33 Tage/33 Tage bei dieser Temperatur gehalten wurden. Während des Untersuchungszeitraums wurden die Mäuse gefüttert.
Normalgewichtige und DIO-Mäuse wurden denselben Untersuchungsabläufen unterzogen. Am Tag -9 wurden die Mäuse gewogen, einem MRT-Scan unterzogen und in Gruppen mit vergleichbarem Körpergewicht und Körperzusammensetzung aufgeteilt. Am Tag -7 wurden die Mäuse in ein geschlossenes, temperaturgeregeltes indirektes Kalorimetriesystem von SABLE Systems International (Nevada, USA) überführt. Die Mäuse wurden einzeln mit Einstreu, jedoch ohne Nist- oder Schutzmaterial untergebracht. Die Temperatur ist auf 22, 25, 27,5 oder 30 °C eingestellt. Nach einer Woche Akklimatisierung (Tage -7 bis 0, die Tiere wurden nicht gestört) wurden an vier aufeinanderfolgenden Tagen Daten erhoben (Tage 0-4, Daten in Abb. 1, 2, 5 dargestellt). Danach wurden die bei 25, 27,5 und 30 °C gehaltenen Mäuse bis zum 17. Tag unter konstanten Bedingungen gehalten. Gleichzeitig wurde die Temperatur in der 22-°C-Gruppe jeden zweiten Tag in Intervallen von 2 °C erhöht, indem der Temperaturzyklus (06:00 h) zu Beginn der Lichtexposition angepasst wurde (Daten sind in Abb. 1 dargestellt). Am 15. Tag fiel die Temperatur auf 22 °C und es wurden zwei Tage lang Daten gesammelt, um Basisdaten für nachfolgende Behandlungen bereitzustellen. Am 17. Tag wurde allen Mäusen Felle hinzugefügt und am 20. Tag wurde Nistmaterial hinzugefügt (Abb. 5). Am 23. Tag wurden die Mäuse gewogen und einem MRT-Scan unterzogen und dann 24 Stunden lang in Ruhe gelassen. Am 24. Tag wurden die Mäuse ab Beginn der Photoperiode (06:00) gefastet und erhielten um 12:00 Uhr OGTT (2 g/kg) (6-7 Stunden Fasten). Danach wurden die Mäuse in ihre jeweiligen SABLE-Bedingungen zurückgebracht und am zweiten Tag (Tag 25) eingeschläfert.
DIO-Mäuse (n = 8) folgten demselben Protokoll wie normalgewichtige Mäuse (wie oben und in Abbildung 8 beschrieben). Die Mäuse behielten während des gesamten Energieverbrauchsexperiments 45 % HFD bei.
VO2 und VCO2 sowie der Wasserdampfdruck wurden mit einer Frequenz von 1 Hz und einer Zellzeitkonstante von 2,5 Min. aufgezeichnet. Die Nahrungs- und Wasseraufnahme wurde durch kontinuierliche Aufzeichnung (1 Hz) des Gewichts der Nahrungs- und Wassereimer erfasst. Der verwendete Qualitätsmonitor meldete eine Auflösung von 0,002 g. Die Aktivitätsniveaus wurden mit einem 3D-XYZ-Strahlarray-Monitor aufgezeichnet. Die Daten wurden mit einer internen Auflösung von 240 Hz gesammelt und jede Sekunde gemeldet, um die insgesamt zurückgelegte Entfernung (m) mit einer effektiven räumlichen Auflösung von 0,25 cm zu quantifizieren. Die Daten wurden mit dem Sable Systems Macro Interpreter v.2.41 verarbeitet, wobei EE und RER berechnet und Ausreißer (z. B. falsche Mahlzeitenereignisse) herausgefiltert wurden. Der Makrointerpreter ist so konfiguriert, dass er alle fünf Minuten Daten für alle Parameter ausgibt.
Neben der Regulierung des EE kann die Umgebungstemperatur auch andere Aspekte des Stoffwechsels beeinflussen, darunter den postprandialen Glukosestoffwechsel, indem sie die Sekretion von Glukose-metabolisierenden Hormonen reguliert. Um diese Hypothese zu testen, führten wir abschließend eine Körpertemperaturstudie durch, bei der wir normalgewichtige Mäuse mit einer oralen DIO-Glukosedosis (2 g/kg) provozierten. Die Methoden werden in weiteren Materialien ausführlich beschrieben.
Am Ende der Studie (Tag 25) wurden die Mäuse 2–3 Stunden lang (ab 6:00 Uhr) gefastet, mit Isofluran betäubt und mittels retroorbitaler Venenpunktion vollständig ausgeblutet. Die Quantifizierung von Plasmalipiden und Hormonen sowie Lipiden in der Leber wird in den ergänzenden Materialien beschrieben.
Um zu untersuchen, ob die Schalentemperatur intrinsische Veränderungen im Fettgewebe verursacht, die die Lipolyse beeinflussen, wurde inguinales und epididymales Fettgewebe direkt aus Mäusen nach der letzten Blutungsphase entnommen. Die Gewebe wurden mit dem neu entwickelten Ex-vivo-Lipolyse-Test verarbeitet, der in den ergänzenden Methoden beschrieben wird.
Braunes Fettgewebe (BAT) wurde am Tag des Studienendes gesammelt und wie in den ergänzenden Methoden beschrieben verarbeitet.
Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die Diagramme wurden in GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) erstellt und die Grafiken in Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) bearbeitet. Die statistische Signifikanz wurde in GraphPad Prism ermittelt und je nach Bedarf mit einem gepaarten t-Test, einer einfaktoriellen/zweifaktoriellen ANOVA mit Messwiederholung und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche oder einer ungepaarten einfaktoriellen ANOVA und anschließendem Tukey-Test für Mehrfachvergleiche geprüft. Die Gauß-Verteilung der Daten wurde vor dem Test mit dem D'Agostino-Pearson-Normalitätstest validiert. Der Stichprobenumfang ist im entsprechenden Abschnitt des Kapitels „Ergebnisse“ sowie in der Legende angegeben. Als Wiederholung gilt jede Messung, die am selben Tier (in vivo oder an einer Gewebeprobe) vorgenommen wird. In Bezug auf die Reproduzierbarkeit der Daten wurde in vier unabhängigen Studien mit verschiedenen Mäusen und ähnlichem Studiendesign ein Zusammenhang zwischen Energieverbrauch und Gehäusetemperatur nachgewiesen.
Detaillierte Versuchsprotokolle, Materialien und Rohdaten sind auf Anfrage beim Hauptautor Rune E. Kuhre erhältlich. Im Rahmen dieser Studie wurden keine neuen, einzigartigen Reagenzien, transgenen Tier-/Zelllinien oder Sequenzierungsdaten generiert.
Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie in der Zusammenfassung des Nature Research Report, die mit diesem Artikel verknüpft ist.
Alle Daten bilden ein Diagramm. 1-7 wurden im Science-Datenbankrepository unter der Zugangsnummer 1253.11.sciencedb.02284 oder https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284 hinterlegt. Die in ESM angezeigten Daten können nach angemessener Prüfung an Rune E Kuhre gesendet werden.
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Veröffentlichungszeit: 28. Oktober 2022
